【摘要】国家统计局公布的2017年我国人口数据显示，2050年我国老年人口比例预计将超过30%，其中20%以上的老年人是糖尿病患者。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)在糖尿病患者中发病率达 16.9%，其致死率和致残率分别约为18%和22%。目前认为DCM是独立于高血压病、冠心病等其他心脏疾病的主要糖尿病心血管并发症之一，是一种前期隐匿的亚临床时期，后期为舒张、收缩功能障碍导致心力衰竭的临床时期。有研究预测，心血管并发症将占糖尿病死亡原因的75%以上。临床上糖尿病合并心力衰竭的患者常常被忽略糖尿病心肌病的可能，因此，正确诊断及鉴别糖尿病心肌病，对疾病治疗及早期预防有着重要意义。
【关键词】糖尿病心肌病；诊断； 发病机制
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）27-0009-04
Pathogenesis and diagonosis of diabetic cardiomyopathy
Chen Junyu,Wu Keng
Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang, Guangdong 524000,China
【Abstract】According to the 2017 national population data released by the National Bureau of Statistics,the proportion of the elderly population in China is expected to exceed 30% t’’ in 2050,and more than 20% of the elderly are diabetics.The incidence of diabetic cardiomyopathy(DCM)in diabetics is 16.9%,and the mortality and disability rate are about 18% and 22%,respectively.At present,DCM is considered to be one of the major cardiovascular complications of hypertension other than hypertension,coronary heart disease and other heart diseases.It is a subclinical period in the early stage,and is characterized by diastolic and systolic dysfunction leading to a clinical period of heart failure.Studies have predicted that cardiovascular complications will account for more than 75% of the causes of diabetes death743.Patients with diabetes and heart failure are often overlooked by diabetic cardiomyopathy.Therefore,the correct diagnosis and identification of diabetic cardiomyopathy is of great significance for disease treatment and early prevention.
【Key words】Diabetic cardiomyoPathy; Diagnosis; Nosogenesis
根据心脏结构及功能状态，DCM可分为三期：(1)亚临床状态，主要为高糖环境下细胞结构的受损；(2)心脏结构变化加重，表现为心肌顺应性降低和舒张功能紊乱；(3)心脏结构变化进一步加重，出现心室质量增加、动脉僵硬度升高等全心功能衰竭[5]。目前研究认为，DCM的发病机制可能与糖脂及电解质代谢异常、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、微血管病变、心肌纤维化、自主神经病变有关。
1.糖脂及电解质代谢异常
1.1 糖代谢异常
有研究显示：每升高1%糖化血红蛋白(Hbac1)，患心力衰竭的风险就增加8%，基线空腹血糖每增加18 mg/dl，在平均2.4年的随访时间内，因心力衰竭住院的风险就会有统计学意义的增加[6,7]。高血糖可直接引起微血管及心肌病变并诱导冠状动脉等血管形成粥样硬化，导致心肌细胞收缩力下降及舒张功能障碍[8]。
1.2 脂肪代谢异常
糖尿病状态下肝脏释放脂蛋白酶增多，可激化脂蛋白三酰甘油分解，心肌细胞游离脂肪增加[9],游离脂肪酸的大量代谢导致中间产物的蓄积，影响线粒体功能[10]，
1.3胰岛素抵抗
一项针对收缩和舒张功能障碍的研究显示，经过胰岛素治疗的1型糖尿病患者与2型糖尿病对比，左室功能障碍的改变更小，其保护机制可能与胰岛素的治疗效果及胰岛素抵抗有关[11]。由于胰岛素相对不足，葡萄糖转运体(GLUT-1/4)数量减少和活性下降及丙酮酸氧化减少，导致细胞能量代谢紊乱使心肌细胞肥厚、纤维化[12]。同时在高胰岛素血症和胰岛素抵抗的情况下葡萄糖利用受限，使心肌能量代谢进一步依赖脂肪酸氧化。可见糖脂代谢紊乱与胰岛素抵抗的机制相互交叉，形成恶性循环加重心肌细胞能量代谢紊乱、微血管及心肌病变。
1.4 钙离子代谢
糖尿病环境中，心肌细胞中Ca2+-ATP 酶功能或表达的改变直接造成心肌收缩功能障碍[13]。肌膜上 Na+- K+-ATP 酶减少导致心肌细胞钙内流增加，心肌细胞内处于高钙状态，动作电位周期延长，导致心肌舒张功能障碍[14]。
2.氧化应激
ROS的主要来源是线粒体，疾病状态下也可由一系列其他来源产生。当活性氧的产生超过了抗氧化防御物对其降解的影响时，就会产生氧化应激。氧化还原信号通过与多种转录因子的相互作用，影响生长相关基因的表达，进而影响收缩功能[15]。ROS还与NO直接反应形成过亚硝酸根，从而使NO失去血管舒张作用，破坏血管稳态。
3.肾素-血管紧张素-醛固酮系统
在糖尿病环境下，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）被更多的生成并和醛固酮通过增加胶原的积累和促进成纤维细胞增殖而诱导心肌纤维化，从而降低了心室顺应性[16-18]。
4.心肌微血管病变
高血糖导致的微血管损伤主要与线粒体电子传递链过氧化物产生过量引起的氧化应激有关，血管内皮细胞和血管平滑肌细胞损伤是糖尿病患者血管发生病理改变的关键[19]。高血糖可通过内皮细胞促进血管收缩素的合成和蛋白激酶c（PKC）的活化。PKC是一种细胞内信号分子，在糖尿病中被激活后可导致内皮功能障碍和内皮依赖性舒张功能受损[20]，这些缺陷可能与AGEs失活NO、增加自由基生成有关[21]。
5.心肌纤维化
高血糖环境下，心肌成纤维细胞活化、增殖，使胞间胶原增加，进而与葡萄糖相互作用形成沉积物质，使心肌僵硬度增加，顺应性下降，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活会刺激成纤维细胞进一步增殖和转化导致心肌纤维化。心肌间质纤维化是终末期心力衰竭患者死亡的主要因[22]。
6.自主神经病变
自主神经系统的受损包括交感神经和迷走神经系统，两者可单独或同时受累[23]。在高糖环境下，β1-肾上腺素能受体过度表达，心肌儿茶酚胺储备减少导致静息心率增加，心肌耗氧量增加，导致心肌慢性缺血缺氧、心室充盈时间缩短，心室搏出量减少，心脏射血分数降低[24]。Dinh等研究发现，迷走神经受损导致交感神经张力及反应性相对增强，肾素-血管紧张素系统激活使心率增快、外周血管收缩，从而引起舒张功能不全[25]。
7.糖尿病心肌病的诊断
1997年钱宗薇等提出DCM诊断标准：(1)确诊为糖尿病，病程≥ 5年；(2)心脏扩大,心力衰竭、房性或室性奔马律,心绞痛和心律失常；(3)经放射性核素和磁共振成像检查显示心肌病；(4)除外其他原因的心肌病和心脏病；(5)无大冠状动脉病变或存在心肌内小冠状动脉和广泛微血管病变[26]。2002年Bell等提出新的DCM诊断标准：(1)已确诊糖尿病的患者出现心衰；(2)无心脏扩大但存在舒张功能障碍或心脏扩大伴收缩功能障碍；(3)心内膜心肌活检示心肌微血管病变及糖原染色(PAS染色)阳性；(4)其他微血管病变表现；(5)不能用高血压病、冠心病、心脏瓣膜病及其他疾病来解释的心肌疾病[27]。比较两次DCM诊断标准不难发现，诊断DCM重点主要是检测心肌异常及排除其他常见心肌病。临床诊断可以从症状、心电图、彩超为中心，磁共振、CT、心肌活检等为辅助提供诊断依据。
7.1 临床症状
以倦怠为首发症状，逐渐出现心悸、劳力性呼吸困难等心力衰竭及心肌缺血症状。
7.2 心电图
有报道认为心律失常是 DCM 的一个较早期表现[28]。赵淑静等[29]研究发现，2型糖尿病患者纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高可诱发心肌病变，进而对心肌电造成影响。张中亚等在糖尿病家兔实验中[30]证明，心电有效不应期（ERP）的延长及糖尿病心肌病出现的心脏电重构可导致室性心律失常、心率减慢，QT 间期显著延长和ST-T改变等表现。詹正学等[31]研究结果显示，糖尿病心律失常发生率为 25.6%，主要表现为窦性心动过速，ST-T 的改变，QT 间期延长。
7.3 超声心动图
超声心动图是临床首选的辅助诊断手段，有无创、经济、安全的优势，能直观提示心脏舒缩功能的异常，提供目前DCM诊断条件所需的重要指标。Faden等[32]研究显示二维超声联合组织多普勒超声检查可检测出60%以上糖尿病患者早期无症状心室收缩或舒张功能异常。超声心动图提示糖尿病心肌病患者的舒张期室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)升高；左心室射血时间(LVEF)、二尖瓣口血流峰值速度E下降；心肌工作指数(MPI)或称Tei指标升高[33]。近年来，多项新兴热门的超声技术的应用为评估心脏结构与功能提供的新手段。其中，脉冲组织-多普勒(PW-TDI)直观反映DCM 心脏早期舒张功能改变，可用于早期亚临床阶段DCM 的临床诊断[34]。斑点追踪技术(STE)通过计算机图像处理对心肌超声波斑点进行追踪，用于评价左心室局部和整体功能；心肌背向散射积分(IBS)技术可判断心肌纤维化程度；实时心肌造影超声心动图（RTMCE）可评价２型糖尿病早期心肌灌注的情况；定量组织速度显像(QTVI)技可以评价心内膜下心肌长轴方向的收缩和舒张功能[35]。
8.其他辅助检查手段
8.1 心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）
CMR能评估心室重构情况，从心肌功能和形态学成像，甚至到灌注、能量代谢和纤维化的检测定位病变心肌，辅助评估心脏收缩及舒张功能。其中心肌延迟强化（LGE）、心肌细胞外体积分数（ECV）可以对糖尿病患者心肌纤维化进行评估。
8.2 多层螺旋CT
CT可以显示心脏的形态及结构，通过后处理技术可以得出准确的心功能指数。心肌灌注透壁指数（TRP）、双能量CT（DECT）可以评估心肌血液循环及心肌纤维化。
8.3 心内膜组织活检术
DCM 从病理上特异性并不高，但可以作为一种重要的辅助检查手段。DCM病理可见心肌肥大、心肌细胞凋亡和（或）坏死、间质胶原蛋白沉积、间质纤维化、毛细血管内皮改变和毛细血管基底层增厚[36-37]。
8.4正电子成像术(Positron emission tomogra-Phy，PET)
PET 可以检测出糖尿病心肌病心肌组织中异常的脂肪酸代谢过程[38]。
9.小结
从目前对DCM的发病机制的研究来看，DCM的心肌损伤可能从发病的更早期即高糖环境下，即开始出现并续贯整个疾病的发展。多项研究[39-43]也证实，加强血糖控制（胰岛素治疗）是可以改善糖尿病心肌病的心脏功能，同时提示糖尿病心肌病在早期阶段是可逆的。在临床工作的实际开展中，不乏长期的糖耐量异常或血糖控制欠佳的患者，合并心律失常同时有心力衰竭、轻度高血压病、冠脉粥样硬化。这类患者心律失常及心力衰竭的病因归咎于已知的高血压病或者冠脉粥样硬化未免过于片面。值得思考的是，糖尿病甚至是糖耐量异常及血糖控制欠佳导致心肌损伤从而诱发心律失常，是不是比考虑由轻度高血压病或者冠状动脉粥样硬化所致更合理一些。目前临床上明确诊断DCM的难度大，应该放宽DCM诊断标准，加强对糖尿病早期甚至空腹血糖调节受损（IFG）及糖耐量减低（IGT）的干预，形成早期加强血糖控制的理念，同时进一步研究DCM的特异性诊断标志物为诊断DCM提供更简易可行的诊断依据是未来的研究重点。
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论文作者:陈俊毓,吴铿
论文发表刊物:《医药前沿》2019年27期
论文发表时间:2019/11/6
标签：心肌论文; 糖尿病论文; 心肌病论文; 心脏论文; 细胞论文; 功能论文; 血管论文; 《医药前沿》2019年27期论文;