项良光1,2 余海1 叶建新2（通讯作者）
【摘 要】 目的 评价贝伐珠单抗联合CapeOx化疗方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效和不良反应。方法 检索PubMed、EMBASE、CENTRAL(Cochrane central register of controlled trials)、中国生物医学文献数据库(Chinese biomedical abstract database, CBM)和中国期刊全文数据库(China national knowledge infrastructure database, CNKI)和中国维普等数据库中关于贝伐珠单抗联合CapeOx方案治疗晚期结直肠癌的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)文献，检索时间从建库到2015年3月31日。然后对这些文献进行筛选和质量评价，用RevMan4.2软件对符合标准的文献进行Meta分析。结果 共纳入5项随机对照研究，共2459例晚期结直肠癌患者。合并后，OR=0.46(95% CI, 0.38～0.57)＞0。菱形完全位于垂直线的左侧。5篇文献中报道最多的是胃肠道功能紊乱、神经系统病变和手足综合症，其次还有粒细胞减少等，但联合治疗组的不良反应发生率比单纯化疗组没有显著增加。结论 贝伐珠单抗联合CapeOx方案化疗可以明显提高晚期结直肠癌患者的缓解率，而且不良反应发生率没有显著增加。
【关键词】 晚期结直肠癌； 贝伐珠单抗； CapeOx方案； 随机对照试验； Meta分析
A Meta-analysis of Bevacizumab Combined with CapeOx regimen Chemotherapy in Treatment of Advanced Colorectal Cancer. Xiang Liang-guang1,2, Yu Hai1, Ye Jian-xin2。 1. Department of General Surgery, Fuqing City People’s Hospital, Fujian Province Fuqing, 350030; 2. First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fujian Province Fuzhou, 350005)
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and adverse events of bevacizumab combined with CapeOx regimen in treating advanced colorectal cancer. Methods Reviews from randomized controlled clinical trials (RCTs) of bevacizumab plus chemotherapeutic agents for patients with advanced colorectal cancer from the databases of Cochrane Library, Pubmed, EMBASE, CNKI, CBM and Wanfang Database for investigating side effects were retrieved. Then the methodological quality of included studies were evaluated. Meta-analysis was performed with the Review Manager 4.2. Results It was retrieved five out of 78 eligible papers encompassing 2 459 patients. After merging, OR=0.46(95% CI, 0.38~0.57)＞0. The rhombus located in the left of perpendicular line. The most common adverse events included gastrointestinal disorders, diarrhea, neurosensory toxicity and hand-foot syndrome, as well as granulocytopenia. However, it existed no significant differences between CapeOx regimen plus bevacizumab group and alone CapeOx regimen group. Conclusion These results showed The efficacy of CapeOx regimen plus bevacizumab was superior to that of alone CapeOx regimen, but the adverse events not increased significantly.
【Key Words】 Advanced colorectal cancer; Bevacizumab; CapeOx regimen; Randomized controlled clinical trials; Meta-analysis
结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在男性发病率仅次于肺癌和胃癌，位居第三位。而且，近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率均呈明显上升趋势[1]。目前对于晚期结直肠的治疗以化疗为主，化疗方案包括）FOLFOX、CapeOx (或XELOX，下同)、FOLFIRI等。近年来，以贝伐珠单抗为代表的分子靶向药物逐渐广泛应用于临床，使治疗晚期结直肠癌的有效率和生存期得到显著提高[2]。2014年5月第50届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的全新数据进一步证实了贝伐珠单抗(安维汀?)有助于延长晚期结直肠癌患者的生存期，其中位生存期接近30个月。为进一步研究贝伐珠单抗在晚期结直肠癌治疗中发挥的可能作用，本文拟采用Meta分析方法对检索到的文献进行合并，以评价贝伐珠单抗联合CapeOx化疗方案治疗晚期结直肠癌的疗效和不良反应。
材料与方法
1.文献检索策略
在中国生物医学文献数据库(Chinese biomedical abstract database，CBM)、中国期刊全文数据库(China national knowledge infrastructure database，CNKI)、维普中文科技期刊数据库中检索中文文献，中文检索词: 结直肠癌、结直肠肿瘤、大肠癌、结肠癌、直肠癌、贝伐珠单抗、安维汀、CapeOx方案、XELOX方案。在PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL(cochrane central register of controlled trials) 数据库中检索外文文献，无语言限制，英文检索词: colorectal cancer，colorectal adenocarcinoma，colon cancer，rectal cancer，Bevacizumab, Avastin, CapeOx regimen, XELOX regimen。检索时间范围从数据库建库时间至2015年3月。
2.纳入研究筛选
研究纳入标准如下：⑴随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)研究；⑵研究组为贝伐珠单抗联合CapeOx方案化疗，对照组为单独使用CapeOx方案治疗，其余对症支持等治疗方案完全相同；⑶经病理组织学或细胞学证实为结直肠癌，且临床分期为Ⅳ期；⑷研究对象纳入研究前未曾使用过贝伐珠单抗或与之类似的靶向治疗药物；⑸语种：英文或者中文。
研究排除标准：⑴非RCT研究设计；⑵研究对象曾使用过贝伐珠单抗或与之类似的靶向治疗药物；⑶联合组或单纯化疗组的样本量小于30例；⑷资料不全的文献。符合以上任意1条者均予以剔除。
3.文献筛选
由3名医学专业研究者独立阅读检索所获得的文献题目和摘要，剔除不符合纳入标准的文献。对可能符合纳入标准的研究文献进行全文精读，参照纳入和排除标准确定是否最终符合并纳入本研究，最后进行交叉核对。意见不一致时，通过讨论并征求有医学背景知识的更高年资研究者的意见决定是否纳入本研究。
4.数据提取
对于纳入本研究的文献，由3名医学专业研究者独立获取以下数据：⑴研究设计概况，包括研究对象人口学特征、随机化分组方法、盲法实施等；⑵贝伐珠单抗联合化疗组、单纯化疗组样本量、缓解率及发生不良反应的例数；⑶治疗药物的剂型、剂量和疗程；⑷失访和退出情况。如果3名研究者获取的数据不一致，则通过讨论并征求更高年资研究者的意见确定是否纳入本研究。
5.疗效评价标准
参考WHO标准[3]。本研究考核指标包括：完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、无进展生存(progression-free survival, PFS)和总的生存时间(Overall survival, OS)。
6.文献质量评价
由3名评价员独立提取资料并交叉核对。纳入文献的质量评价内容包括：⑴是否为随机及随机分配方案隐藏；⑵是否采用双盲法；⑶有无失访或脱落；⑷是否进行了意向治疗分析[7]。
7.统计学分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2软件进行统计学分析。按照Meta分析要求整理数据，建立数据库并核实各项数据，并对纳入的文献进行异质性检验，以确定统计量的合并方法。当各研究间存在异质性时，选择随机效应模型(Dersimonian-Laird法)，否则选择固定效应模型(Mantel-Haenszel法)。以治疗组和对照组的相对危险度(OR)为合并统计量，计算95%可信区间(confidence interval, CI)，绘制森林图(plot)。
结 果
1.检索结果
初检文献78篇，阅读标题、摘要，排除不符合要求的文献65篇，阅读全文排除文献8篇，最终纳入Meta分析文献5篇，文献筛选流程见图1。共纳入2459例患者,其中贝伐珠单抗联合化疗组1248例，单纯化疗组1211例。纳入研究文献的特征见表1。
讨 论
贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的单克隆抗体，它通过阻断VEGF的促血管生成、淋巴管生成[9]和肿瘤细胞表型转化[10]等效应抑制结肠癌生长和转移。贝伐珠单抗与卡培他滨和奥沙利铂等化疗药物联合使用可以明显提高晚期结直肠癌患者的客观缓解率(objective response rate，ORR)、延长无疾病进展时间(progression-free survival，PFS)和中位生存时间(overall survival，OS) [11]。本研究检索了5篇国内外已完成的CapeOx化疗方案联合贝伐珠单抗联合治疗晚期结直肠癌的RCT文献，结果表明CapeOx化疗联合贝伐珠单抗治疗效果显著优于单纯化疗，而且不良反应发生率无明显增加。
Meta分析是对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一种系统统计方法[12]。正确应用Meta分析能够全面、合理地综合已公开发表的研究结果，得出一致、准确和可靠的证据。Meta分析虽然具有科学、合理等优点，但也存在着不少局限与问题，比如由于Meta分析属于描述性二次分析，存在混杂偏倚、文献报道偏倚以及分析方法本身的一些缺点，因此在医学实践和科研中应该正确认识并合理应用该方法。
本研究中最终纳入了5篇相同研究目的的文献，包括4篇英文文献和1篇中文文献。各独立研究纳入的样本量相差较大，最多的是480例，最少的是40例；而且纳入的文献方法学质量较低，仅2项随机对照试验对研究设计、随机化方法和随机方案隐藏有明确描述，而对是否使用盲法未提及。因此本研究可能存在选择偏倚、测量偏倚和信息偏倚的可能，有必要进行高质量的多中心随机双盲对照试验。此外，由于纳入本项Meta分析的RCT文献仅5篇，相似治疗方案的文献较少，未进行倒漏图分析，有待更多的RCT行偏倚评价。
为了尽可能地减少因失访或脱落病例数给Meta分析造成的偏倚，将治疗6个月作为疗效判断的时间。本研究表明：合并后，OR=0.46(95% CI, 0.38～0.57)＞0。菱形完全位于垂直线的左侧，表明CapeOx化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌效果显著优于单纯CapeOx化疗(P＜0.05)。但由于纳入的文献和病例数偏少、各独立研究设计欠完善以及随访时间短等，Meta分析结果可能存在一定的误差。在今后的随机对照研究中应克服目前存在的局限性，完善设计方法，为推广CapeOx方案化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌提供更加可靠的循证依据。
在CapeOx方案联合贝伐珠单抗治疗组的不良反应中，5篇文献中报道最多的是胃肠道功能紊乱、神经系统病变和手足综合症，其次还有粒细胞减少等，由于各独立研究小组的资料不详尽，因此未能进行Meta分析。但是，纳入本研究的5篇文献报道的不良反应发生率，联合治疗组比单纯化疗组没有显著增加[4-8]。
综上所述，CapeOx方案联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌是一种相对更为有效和安全的治疗方式，可在有治疗指证的患者中适当应用。
参考文献
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论文作者:项良光1,2,余海1,叶建新2（通讯作者）
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/19
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