李涛(通讯作者) 吴翔 张弛 吴进锋 余澄波 赵勇 尚华辉 张延榕 高祥勋
（福建省立医院泌尿外科 350001）
【摘要】 目的：探索有效的短程抗雄激素疗法以减少经尿道前列腺电切(TURP)手术出血。方法：将177例拟行TURP的良性前列腺增生(BPH)患者随机分为4组，非那雄胺组46例，术前5～7天每天服用非那雄胺5mg；比卡鲁胺组42例，术前5～7天每天服用比卡鲁胺50mg；联合用药组44例，术前5～7天每天服用非那雄胺5mg及比卡鲁胺50mg；对照组45例，未服用任何抗雄激素药物。详细记录患者术中和术后1月期间的临床资料。结果：所有患者服药期间均未发生药物不良反应。比卡鲁胺组和联合用药组TURP术中出血量、4％甘露醇的灌洗液量、电切操作时间、术者对术中视野的满意度、术中是否需要提高灌瓶高度、以及术后生理盐水连续冲洗膀胱的时间和所消耗的冲洗液量与非那雄胺组和对照组分别比较，差异多有统计学意义；而比卡鲁胺组与联合用药组、非那雄胺组与对照组比较，差异均无统计学意义。 结论：TURP术前短程服用比卡鲁胺可显著减少术中出血，缩短手术时间和术后膀胱冲洗时间，可作为BPH患者术前准备的方法之一。
【关键词】 良性前列腺增生；雄激素；比卡鲁胺；手术；出血
【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）22-0209-03
Evaluation of the Clinical Efficacy of Short-term Anti-androgen Schemes before Transurethral Resection of the Prostate
LI Tao, WU Xiang, ZHANG Chi, et al. Department of Urology, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou 350001, China
【Abstract】 Objective To search an efficacious short-term anti-androgen scheme to decrease the blood loss in transurethral resection of the prostate(TURP). Methods A total 177 patients with benign prostatic hyperplasia(BPH) scheduled to undergo TURP were randomly allocated to 4 groups. 46 cases of the finasteride group were treated for 5-7 days preoperatively with 5mg finasteride daily, 42 cases of the bicalutamide group were treated for 5-7 days preoperatively with 50mg bicalutamide daily, 44 cases of the combination group were treated for 5-7 days preoperatively with both 5mg finasteride and 50mg bicalutamide daily, and 45 cases of the control group had no above drugs received. The clinical data during the operation and 1 month after the operation and the adverse events related with the drugs were recorded for each patient. Results No adverse reactions related with finasteride or bicalutamide were noted in all of the patients. The blood loss, the 4% mannitol solution used, the operating time, the satisfaction of the operator to the operating field, the need to heighten the perfusion apparatus to obtain a clear field during TURP, and the time and the saline used for bladder infusion postoperatively of the bicalutamide group and the combination group had statistical differences with the finasteride group and the control group. But no significant differences were found between the bicalutamide group and the combination group and between the finasteride group and the control group. Conclusion Oral administration of bicalutamide for 5-7 days before TURP can significantly decrease the intraoperative blood loss, and shorten the time of TURP and postoperative bladder infusion. Short-term bicalutamide administration is recommended as a kind of preoperative preparation for BPH patients.
【Key words】 Benign prostatic hyperplasia; Androgens; Bicalutamide; Surgery; Hemorrhage
经尿道前列腺电切术(TURP)是良性前列腺增生(BPH)手术治疗的金标准，但术中、术后出血仍是其主要并发症之一。近年文献表明，服用非那雄胺可减少前列腺组织内的血流，提示通过有效的术前准备来减少TURP手术出血和增加手术的安全性是可能的。非那雄胺减少前列腺血流是通过抑制5α还原酶，减少前列腺组织中双氢睾酮的量和抑制前列腺组织中的微血管形成来实现的，其中雄激素受体(AR)起着重要的介导作用[1]。理论上讲，直接应用AR拮抗剂应该对前列腺的微血管形成有着更强、更快的抑制作用。我们于2012年7月至2014年12月对拟行TURP的BPH患者术前采用不同方案的短程抗雄激素治疗并进行前瞻性临床观察，报告如下。
1.资料与方法
1.1 病例资料
在我院住院拟行TURP的BPH患者200例，有下列情况者被排除在外：前3月内有服用非那雄胺、氟他胺、比卡鲁胺、己烯雌酚等抗雄激素药物或阿司匹林等影响出凝血功能的药物者；合并有心血管、脑、肝和消化、造血系统严重疾病者；肾功能不全者；合并膀胱结石、膀胱肿瘤、尿道狭窄者。均采用经腹B超测量前列腺体积。采用随机数字表将患者随机分为4组，每组各50例。术后剔除病例：术中因非手术原因造成手术暂停或中止者；术后病理报告合并有前列腺癌者。实际纳入分析病例共177例，年龄52～86岁，平均69岁。
1.2 治疗方法
4组分别设为非那雄胺组：46例，术前5～7天每天服用保列治(杭州默沙东制药有限公司生产)5mg；比卡鲁胺组：42例，术前5～7天每天服用比卡鲁胺胶囊(山西振东制药股份有限公司生产) 50mg；联合用药组：44例，术前5～7天每天服用保列治5mg及比卡鲁胺胶囊50mg；对照组：45例，未服用任何抗雄激素药物。所有患者同时服用头孢类抗生素以防治尿路感染。
TURP采用Karl-Storz 26F连续灌洗电切镜及环状电极，电切功率140W，电凝功率70W，以4%甘露醇作为灌洗液，灌洗压力初始为60cmH2O，根据术者要求决定是否提高灌瓶高度以增加灌洗压力。TURP均电切至前列腺包膜。
所有患者术后立即以生理盐水作连续膀胱冲洗，根据冲洗液的状况适时调整冲洗速度。常规于术后第7天拔除导尿管，随访1个月以上。
1.3 观察指标
观察服药期间有无不良反应发生。记录每例患者① TURP术中出血量；② 术中甘露醇的灌洗液量；③TURP操作时间；④术者对TURP术中视野的总体评价，表示为：满意、较满意、较不满意、不满意；⑤术中是否需要提高灌瓶高度以保持视野清晰；⑥术中是否发生经尿道电切综合征(TURS)；⑦术中是否输血；⑧术后连续膀胱冲洗的时间；⑨术后生理盐水的冲洗液量；⑩术后随访1月期间是否继发肉眼血尿。
1.4 统计学方法
采用SPSS10.0统计学软件进行分析。计量资料如方差齐则采用单向方差分析，方差不齐则采用非参数秩和检验。计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验。以α＝0.05为显著性判断界值。
2.结果
4组BPH患者的各临床指标见表1。各组之间前列腺体积经比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有患者服药期间均未发生药物不良反应。比卡鲁胺组和联合用药组的TURP术中出血量、甘露醇的灌洗液量、电切操作时间、术者对术中视野的评价、术中是否需要提高灌瓶高度、以及术后生理盐水连续冲洗膀胱的时间和所消耗的冲洗液量与对照组和非那雄胺组分别比较，除比卡鲁胺组与保列治组的视野评价差异无统计学意义外(P>0.05)，其余差异均有统计学意义(P<0.05)。而比卡鲁胺组与联合用药组、非那雄胺组与对照组上述指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。术中TURS、输血以及术后随访1月期间继发肉眼血尿的发生率4组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
3.讨论
前列腺是雄激素依赖性器官，正常前列腺的生长和发育有赖于雄激素的刺激作用，BPH和前列腺癌的病理发生亦与雄激素有关。1993年Marshall等首次报道通过雄激素剥夺疗法成功治疗4例前列腺源性、顽固性血尿的临床经验[2]。1995年Puchner等报道非那雄胺对BPH相关性血尿的治疗效果，其后的研究证实非那雄胺可减少前列腺增生组织中微血管密度，术前应用非那雄胺可显著减少BPH患者的术中出血[3-5]。至今TURP术前应用非那雄胺的最佳疗程和剂量尚未确定。虽然大多数动物实验表明应用1周的非那雄胺即可明显减少大鼠前列腺的重量和血流，国内亦有小样本研究表明术前5～7天每天口服非那雄胺5mg可显著减少前列腺组织的微血管密度从而减少TURP的术中出血[6]，但国外的研究者似乎并不认为非那雄胺对人体起效有如此之快[7,8]，按每天5mg的常规剂量他们对拟行TURP的BPH患者术前至少应用非那雄胺2周至3个月。我们的临床研究也显示非那雄胺组的各项观察指标与对照组相比并无显著性差异，术前5～7天常规剂量的非那雄胺治疗不能明显减少TURP术中出血[9]。
由于各种原因，我国大部分BPH患者在入院前很难坚持规则的药物治疗，所以在入院后、TURP前的短期术前准备显得尤为重要。非那雄胺是II型5α-还原酶抑制剂，它在使前列腺内的双氢睾酮降低的同时，也使睾酮水平上升；前列腺组织中也存在I型5α-还原酶能同样将睾酮转化为双氢睾酮[10]，而肝脏和皮肤中I型5α-还原酶合成的双氢睾酮也可通过血循环进入前列腺组织中[11]。所以单用非那雄胺并不能将AR介导的前列腺血管生成降到最少。
AR在BPH组织中的表达阳性率高达89.5％～100％[12]，任何对抗雄激素的药物都可能减少前列腺血流[8,13]。5α-还原酶抑制剂与AR拮抗剂联合应用作为一种可逆的最大程度的雄激素阻断方法，已用于前列腺癌的治疗[14]。本研究通过术前5～7天单用AR拮抗剂比卡鲁胺或联用非那雄胺和比卡鲁胺，以观察何种短程抗雄激素方案能否最大程度地减少TURP术中和围手术期出血。结果表明，比卡鲁胺组和联合用药组的患者与未服药患者及单用非那雄胺的患者比较，其TURP术中出血量、甘露醇的灌洗液量、手术操作时间、以及术后连续膀胱冲洗的时间、术后生理盐水的冲洗液量均显著减少，术者对TURP术中视野的满意度明显提高，术中较少需要提高灌瓶高度以保持视野清晰。比卡鲁胺组与联合用药组比较，上述临床指标无显著性差异，提示单独应用强效的AR拮抗剂即可明显阻断睾酮和双氢睾酮的生理作用，无需合用5α-还原酶抑制剂。
患者术中是否发生TURS以及是否需要输血除了与术中失血量、手术时间、灌洗液的灌洗压力有关外，同时受患者全身状况、术者主观判断等多因素影响，这可能是各组之间的输血率和TURS的发生率未能获得显著性差异的原因。TURP术后继发性血尿大多发生在1月以内，本研究比卡鲁胺组和联合用药组的患者术后随访1月期间继发肉眼血尿的事件较对照组和非那雄胺组有所减少，且发生血尿的程度亦较轻微，可能需进一步扩大样本量才能获得统计学上的显著性差异。虽然服用比卡鲁胺增加了药物费用，但由于减少了术中甘露醇和术后生理盐水的使用量，缩短了术后膀胱冲洗的护理时间，患者的住院总费用增加不明显。各组患者服药期间均未发生任何药物不良反应，提示短程应用比卡鲁胺安全、有效，可作为BPH患者术前准备的方法之一。
【参考文献】
[1] Lekas E, Bergh A,Damber JE. Effects of finasteride and bicalutamide on prostatic blood flow in the rat. BJU Int,2000,85(7):962-965.
[2] Marshall S, Narayan P.Treatment of prostatic bleeding: suppression of angiogenesis by androgen deprivation. J Urol,1993,149(6):1553-1554.
[3] Donohue JF,Sharma H,Abraham R,et al.Transurethral prostate resection and bleeding: a randomized, placebo controlled trial of role of finasteride for decreasing operative blood loss.J Urol,2002,168(5):2024-2026.
[4] Pareek G, Shevchuk M, Armenakas NA, et al.The effect of finasteride on the expression of vascular endothelial growth factor and microvessel density:a possible mechanism for decreased prostatic bleeding in treated patients. J Urol,2003,169(1):20-23.
[5] Crea G, Sanfilippo G,Anastasi G,et al.Pre-surgical finasteride therapy in patients treated endoscopically for benign prostatic hyperplasia. Urol Int,2005,74(1):51-53.
[6] 柳建军,曹军,许志坚等.非那雄胺对前列腺增生症术中及术后出血的治疗作用.中华泌尿外科杂志,2001,22(8):490-492.
[7] Haggstrom S,Torring N,Moller K,et al.Effects of finasteride on vascular endothelial growth factor.Scand J Urol Nephrol,2002,36(3):182-187.
[8] Perimenis P, Gyftopoulos K,Markou S,et al.Effects of finasteride and cyproterone acetate on hematuria associated with benign prostatic hyperplasia: a prospective, randomized, controlled study. Urology,2002,59(3):373-377.
[9] 李涛,张延榕,刘春等.术前不同疗程非那雄胺对中重度前列腺增生手术出血的疗效观察.临床泌尿外科杂志,2005,20(8):469-471.
[10] Shirakawa T, Okada H, Acharya B,et al. Messenger RNA levels and enzyme activities of 5 alpha-reductase types 1 and 2 in human benign prostatic hyperplasia (BPH) tissue. Prostate,2004,58(1):33-40.
[11] Foley CL, Kirby RS. 5 alpha-reductase inhibitors: what's new? Curr Opin Urol,2003,13(1): 31-37.
[12] 施作霖,林艳清,张延榕,等.雄激素受体在良恶性前列腺组织中的表达及与细胞增殖凋亡的关系.中华病理学杂志,2000,29(5):375-376.
[13] Alonzi R, Padhani AR, Taylor NJ,et al. Antivascular effects of neoadjuvant androgen deprivation for prostate cancer: an in vivo human study using susceptibility and relaxivity dynamic MRI. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,80(3):721-727.
[14] Oh WK, Manola J, Bittmann L,et al.Finasteride and flutamide therapy in patients with advanced prostate cancer: response to subsequent castration and long-term follow-up. Urology,2003,62(1):99-104.
表1 4组BPH患者临床观察指标结果比较(x±s，例)
作者单位：350001福州，福建医科大学省立临床学院 福建省立医院泌尿外科
通信作者：李涛，E-mail：cnfjtony@163.com
论文作者:李涛(通讯作者),吴翔,张弛,吴进锋,余澄波,赵勇
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第22期供稿
论文发表时间:2015/10/20
标签：前列腺论文; 术后论文; 患者论文; 术前论文; 甘露醇论文; 雄激素论文; 统计学论文; 《医药前沿》2015年第22期供稿论文;