1兰州大学第二临床医学院兰州甘肃730030;
2兰州大学第二医院普外三科兰州甘肃730030;
3甘肃省消化系肿瘤重点实验室兰州甘肃730030
【摘要】
三阴乳腺癌(TNBC)具有独特的生物学行为和临床特征，目前尚没有针对TNBC的标准治疗方法。近年来在TNBC的流行病学、分子特征、化学治疗等方面进行了许多研究与探索，但TNBC患者预后仍很差，所以对TNBC靶向治疗的研究越来越引起人们的关注。本文综述TNBC的特点及其靶向治疗现状，希望能够提高对TNBC靶向治疗的认识。
【关键词】三阴性乳腺癌;靶向治疗
【中图分类号】R7379
【文献标识码】B【文章编号】16748999(2013)12038901
1三阴性乳腺癌的由来
根据cDNA微阵列技术Perou［1,2］等将乳腺癌分为5个亚型（1）normal breastlike，（2）luminal A，（3）luminalB，(4)HERpositive/ERnegative和（5）basallike。最后一种类型的特征是特异性表达CK5，CK6和表皮生长因子，CK14，CK8/CK18，P63，Pcadherin，vimenin，cKit和其它生长因子例如胰岛素样生长因子受体。三阴性乳腺癌是临床上基于免疫组化染色检测ER、PR、HER2的结果为阴性而命名的。三阴性乳腺癌大多数基因表达特征与基底样乳腺癌同，而basallike也大多不表达ER、PR、HER2，二者有重叠性，也有很多相似点但不能完全互换。
2三阴性乳腺癌的特点
TNBC被认为是一种独立的临床病理类型,具有一定的临床、病理及分子遗传学特征。临床特征为,TNBC好发于初潮及足月怀孕年龄早、哺乳期短及在哺乳期使用抑制泌乳的药物、高体重指数及腰臀比，特别是绝经前女性；病理特征为，TNBC主要表现为高分级、高表达VEGF和 P53的特征；具有早期复发率高、远处转移率高、预后差、生存期短等特点。TNBC远处转移部位为脑，肝脏，骨等，并且内脏转移率较骨转移高。TNBC患者接受新辅助化疗，病理完全缓解率（PCR）很高。但有肿瘤残余的TNBC患者预后不佳，约30%TNBC终会复发转移，而转移性TNBC患者如果仅接受化疗，其中位无进展生存期（PFS）<4个月。所以需要寻找针对TNBC更为有效且安全的治疗方法，关于治疗TNBC靶向药物的研究越来越多。
3三阴性乳腺癌的靶向治疗
乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。用于治疗乳腺癌的分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀伤肿瘤细胞。目前三阴性乳腺癌的靶向治疗研究主要有：（1）DNA损伤修复阻断剂，如ADP核糖聚合酶（PARP1）阻断剂；（2）细胞表面受体，如EGFR、CKit；（3）血管表皮生长因子受体抑制剂（4）Src激酶抑制剂。
31聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂:
多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，与BRCA1一样在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，BRCA1突变的细胞对PARP的抑制剂(PARP1)更加敏感，使用PARP1能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA，从而导致细胞死亡或细胞凋亡。因为大多数TNBC患者存在BRCA1基因突变，因此PARP1可能成为TNBC新的治疗手段。
2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道了关于PARP抑制剂olaparib用于BRCA1/2基因突变的乳腺癌多中心的Ⅱ期临床试验［3］。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆27例患者用药前均已确定为BRCA1/2基因突变，患者分高低剂量两组，高剂量组为Ⅰ期临床试验中口服给药400mg每日2次的患者，低剂量组为患者口服给药100mg每日2次。疗效采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价。两组的治疗反应率为：高剂量组为41%，低剂量组为22%。Olaparib口服表现出较好的耐受性，多数为12级毒性反应：乏力9例、恶心7例、呕吐4例、贫血1例，只有5例为3级以上毒性反应。研究提示在三阴性乳腺癌患者中PARP1联合铂类治疗与单一化疗相比显著提高生存率。
lniparib(BSI—201)Ⅲ期临床研究，虽然提示与Ⅱ期临床研究有一致的安全谱，但并未能对疗效加以验证：在同样的人组标准和给药方案下，扩大样本的Ⅲ期临床研究纳入519例转移性TNBC患者，Iniparib+GC方案虽显著改善其PFS（51个月vs41个月，P=0027），但未改善OS（118个月vs111个月，P=0284）。因此，PFS延长1个月和OS改善<1个月是否有意义值得思考。该实验还在进行中，我们期待Iniparib联合GC的进一步结果。
32抗EGFR单克隆抗体:
EGFR具有酪氨酸激酶活性的膜受体，与之结合的配体有转化生长因子（TGF2a）、表皮生长因子（EGF）、双调蛋白等，它们结合配体后形成二聚体，激活内在的酪氨酸激酶活性，使自身酪氨酸残基发生磷酸化，与下游含PTB和SH2区域的蛋白结合，激发信号级联反应，从而促进细胞从G期到S期，EGFR在细胞增殖中发挥着重要作用。EGFR过度激活可以促使乳腺恶性肿瘤细胞增殖、转移、血管生成，还具有抑制凋亡的作用。采用EGFR阻滞剂来抑制瘦素和IGF1的促进肿瘤进展作用，可能成为治疗TNBC的新途径。现在正在研究的药物有吉非替尼，西妥西单抗，舒尼替尼等。
33抗CKit受体单克隆抗体:
CKit受体为膜酪氨酸激酶受体，介导AKt信号通路。CKit在TNBC中也过度表达，是靶向治疗的重要靶点，其治疗药物有：伊马替尼、舒尼替尼等，但应用于临床其治疗效果有待于进一步论证。
34抗血管生成治疗:
研究发现VEGF在三阴性乳腺癌中过表达,而且是其容易复发转移和预后差的影响因素之一,临床试验证实针对VEGF的靶向治疗可以改善晚期三阴性乳腺癌的PFS,提高有效率。
贝伐单抗是一种新型靶向治疗抗癌药物，通过抑制血管形成VEGF，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其它养分，达到抑制肿瘤生长和转移的功效。2008年2月FDA批准贝伐珠单抗与紫衫类药物联合用于复发转移性乳腺癌的一线治疗。然而目前AVADO和RIBBONI试验的随访结果显示，加用贝伐珠单抗后患者的中位PFS延长极为有限。在标准化疗基础上加用贝伐珠单抗患者严重不良反应的发病率明显提高，并且目前无数据支持加用贝伐珠单抗可以延长患者的总生存时间。
4区域靶向治疗
乳腺癌主要由胸外侧动脉供血，其次是胸廓内动脉和肩胛下动脉。一方面，在肿瘤供血血管未遭手术破坏前，高浓度化疗药物经其营养动脉进入肿瘤内部，使药物与癌细胞充分接触，使灌注的靶向区域单位时间内药物浓度最高，达到“时间—密度—强度”效果，肿瘤原发病灶以及周围可能病灶和淋巴结得到有效的靶向治疗，杀死癌细胞减少瘤负荷，减少医源性扩散，防止术后转移及复发。另一方面，灌注药物最后经静脉回流入系统循环，达到既是局部又全身的化疗效果。
虽然治疗TNBC新的靶向药物不断出现，化疗方案不断改进，但仍有很多问题亟待解决。靶向药物治疗能否给患者带来较细胞毒药物更好的效果。另外，TNBC早期脑转移发生率高，这使患者的生存率更低而死亡率更高，因此，还需要评估新药物对中枢神经系统转移瘤的作用。
参考文献
［1］黄红艳,江泽飞.贝伐珠单抗联合多西他赛治疗Her2阴性复发转移性乳腺癌的疗效观察.中国癌症杂志,201121(3)220224
［2］王先明,何劲松,佟建蒙.立体超选择动脉灌注化疗在治疗晚期乳腺癌中的临床应用.外科理论与实践,200611(2):136138
［3］何劲松,王先明.区域靶向化疗治疗激素受体与HER2三阴性乳腺癌的临床疗效观察.中华肿瘤防治杂志,200815(6):456459
论文作者:赵苗苗1蒋健骏1王亚楠1刘海鹏2,3陈晓2,3通讯作者
论文发表刊物:《中医学报》2013年12月第28卷供稿
论文发表时间:2014-3-24
标签：靶向论文; 乳腺癌论文; 阴性论文; 患者论文; 肿瘤论文; 药物论文; 受体论文; 《中医学报》2013年12月第28卷供稿论文;