（海南省人民医院重症医学科 海南 海口 570311）
【摘 要】目的：初步评价可溶性髓样细胞触发受体1(sTREM-1)对脓毒症患者的诊断价值及评估脓毒症严重程度的意义。方法：收集我院重症医学科的全身炎症反应综合征(SIRS)患者共100例。根据是否有感染因素分为Sepsis组（60例）及非感染因素导致的SIRS组(对照组40例)，根据Sepsis组患者28 d时的生存情况分为死亡组和生存组，所有入选患者住院后进行急性生理与慢性健康评分 (APACHE-Ⅱ)及感染相关性器官功能衰竭评分，测入组后患者的血浆sTREM-1，同时检测C-反应蛋白(CRP)、WBC计数、中性粒细胞比例。结果：Sepsis组较对照组sTREM-1明显增高(P<0．05)。脓毒症者sTREM-1、CRP及WBC的ROC曲线下面积分别为0．762 (95％CI：0.662～0．857)、0．681(95％CI：0．601～0．789)、0．525(95％CI：0．520～0．665)，sTREM-1曲线下面积明显大于CRP及WBC(P<0．05)。sTREM-1诊断严重脓毒症的最佳临界值为110 ng／ml，此时敏感度为78.6％，特异度为83.1％。脓毒症患者抗生素治疗第5天，临床症状好转、体温下降时，血清sTREM-1迅速回落，而CRP、WBC在细菌感染被控制后仍维持在高水平，其回落速度慢于血清sTREM-1。死亡组PCT水平呈持续上升趋势，sTREM-1水平与急性生理与慢性健康评分 (APACHE-Ⅱ)呈正相关(r=0.539，P<0.05)、与感染相关性器官功能衰竭评分呈正相关(r=0.657，P<0.05)。结论：sTREM-1是诊断脓毒症价值较高的指标，动态监测脓毒症患者sTREM-1变化趋势有助于患者病情变化的判断，为临床医师评估病情转归提供客观依据。
【关键词】脓毒症；降钙素原；C-反应蛋白
【中图分类号】R459.7 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6194（2015）02-0389-02
脓毒症(sepsis) 是机体对感染的一种全身性炎症反应综合征(SIRS)，进一步发展可导致感染性休克、急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍综合征，严重影响患者的预后［1］。脓毒症的发生率高，全球每年有1 800万以上的严重脓毒症患者，而且其发生率有逐渐上升的趋势。尽管抗感染治疗和其他支持治疗取得了长足的进展，入住ICU 的脓毒症患者其病死率很高，估计在18%-50%[2]。欧洲多中心研究提示脓毒血症的ICU 病死率是27 %[ 3 ]。因此寻找有效的早期诊断指标对减少脓毒症患者的死亡率具有重要意义[4]。目前，临床上常用的感染检测指标C-反应蛋白(CRP)、白细胞(WBC)计数、中性粒细胞比例不能全面反映感染的严重程度，对预测预后意义有限。血培养是感染诊断的金指标，但敏感度也只有25％-42％，培养时间长，且受外界因素影响较多。髓样细胞触发受体1(TREM-1)是表达于中性粒细胞和单核细胞的炎症激发受体，在炎症反应的发生和放大中具有重要作用。本研究通过对脓毒症患者血清TREM-1的动态监测，旨在探讨TREM-1对脓毒症患者的早期诊断及其病情发展监测的价值。
1 资料与方法
1.1一般资料
1.1.1 患者的临床资料 最终本研究共纳入我院重症医学科2012年7月至2014年12月住院的100例患者(均为汉族人)，年龄19～89岁，平均(59．5±18．9)岁。根据不同的纳入标准分为非感染因素导致的SIRS组(40例)，Sepsis组(60例)，其中脓毒症患者23例，严重脓毒症患者20例，脓毒性休克患儿17例，各组患者之间的年龄、性别、APACHEⅡ评分、机械通气情况和白细胞计数均无统计学差异(P>0．05)。此外，SIRS组在28 d时有7例患者死亡，病死率17．5％：Sepsis组在28 d时有25例患者死亡，病死率41．2％。Sepsis组病死率明显高于非感染因素导致的SIRS组(P<0．05)。研究内容经本院伦理委员会批准，征得患者家属同意并签署知情同意书。
1.1.2 患者来源和入选标准 2012年12月至2014年12月收入我院重症医学科确诊为SIRS的患者。所有患者均符合SIRS的定义：具有2项或2项以上的下述临床表现：(1)体温>38℃或<36℃；(2)心率>90次／min；(3)呼吸频率>20次／min或PaC02<32mmHg；(4)外周血白细胞>12×109／L或<4×109／L或未成熟细胞>10％。
1.1.3排除标准 (1)年龄≤18岁；(2)自身免疫性疾病、肿瘤患者、中性粒细胞减少症；(3)入住ICU未满24 h即死亡的患者；(4)合并HIV感染；(5)孕妇、哺乳期患者；(6)患者或其家属拒绝参加本研究或者治疗期间放弃治疗。
1.1.4分组 (1)参考“国际脓毒症专题讨论会” ［5］对Sepsis的定义。根据患者是否存在感染将入选患者分为非感染因素导致的SIRS组（对照组）和Sepsis组。判断感染的临床依据：有临床感染症状和体征，以及相关部位分泌物或标本(包括痰、大便、尿液、脑脊液、腹水、创口分泌物和导管头)培养检查阳性结果。(2)根据Sepsis组患者在28 d时的生存情况分为生存组(生存时间超过28 d)和死亡组(生存时间<28 d)。
1.2方法 收集所有入组患者的年龄、性别、机械通气时间、28 d时的生存情况。同时进行急性生理与慢性健康评分 (APACHE-Ⅱ)。采用EILSA法检测TREM-1水平，试剂盒均由上海西塘生物提供；采用免疫比浊法测定CRP水平，试剂盒由上海科华生物提供，所有操作均严格按照说明书进行。于入院后第1、3、5、7天抽取静脉血检测血清TREM-1、CRP、WBC计数。
1.3统计学方法 应用SPSSl8．0统计软件分析据，计量资料描述以（x+_s）表示，分组资料中计量资料比较用t检验；组间比较采用单因素方差分析，相关指标间关系使用双变量相关分析（Pearson相关），P<0．05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1脓毒症与对照组炎症指标比较及血清PCT的水平变化 脓毒症组和对照组比较，血清sTREM-1水平差异有统计学意义(P<0．05)。脓毒症组血清CRP也明显升高，差异有统计学意义(P<0．01)。而WBC及中性粒细胞比例两组比较无明显差异(P>0．05)，见表1。
表1两组患者血浆sTREM-1、CRP、WBC及NEUT%水平比较（x+_s）组别例数sTREM-1（pg/ml）CRP（pg/ml）WBC（X109/L）NEUT%
Sepsis组60145.26±43.3942.89±29.4212.91±6.0264.15±17.25
对照组4081.23±16.5316.39±10.6811.50±6.6856.35±18.60
注：Sepsis组与对照组sTREM-1、CRP比较，P<0.05; Sepsis组与对照组WBC、NEUT%比较, P>0.05
2.2脓毒症患者亚组比较 严重脓毒症组及脓毒性休克组血清sTREM-1水平脓毒症组显著增高(P<0．01)。严重脓毒症及脓毒性休克血清CRP、sTREM-1及WBC计数均较脓毒症组明显升高，差异有统计学意义(P<0．01)。而中性粒细胞比例两组比较无明显差异(P>0．05)，见表2。经线性相关统计分析，sTREM-1与CRP的Pearson相关系数为0.689(P<0.01)；与WBC计数的Pearson相关系数为0.452(P<0.05)，提示sTREM-1与CRP及WBC计数呈显著正相关。
表2脓毒症患者亚组各指标水平（x+_s）
组别例数sTREM-1（pg/ml）CRP（pg/ml）WBC（X109/L）NEUT%
脓毒症23108.89±35.4220.89±15.429.91±3.0264.15±17.25
严重脓毒症20160.23±45.7947.39±42.6812.50±6.6864.35±18.60
脓毒性休克17170.72±50.8949.29±43.5813.87±7.5665.26±18.89
2.3血浆各指标对患者脓毒症的诊断价值 以患者的血浆sTREM-1、WBC和CRP绘制ROC曲线，本研究中血清sTREM-1、CRP、WBC计数ROC曲线下面积分别为0．762(95％CI：0.662～0．857)、0．681(95％CI：0.601～0.789)、0．525(95％CI：0.520～0.665)，sTREM-1曲线下面积明显大于CRP及WBC(P<0.05)。sTREM-1诊断严重脓毒症的最佳临界值为110 ng／ml，此时敏感度为78.6％，特异度为83.1％；WBC的最佳诊断临界值为15.10×109／L，此时敏感度为82.1％，特异度为64.8％；CRP的最佳诊断临界值为26 mg／L，此时敏感度为79.1％，特异度为60.1％。
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2.4脓毒症患者治疗不同时间炎症指标的变化 本组60例脓毒症患者，生存35例，死亡25例，病死率为41．2％。抗生素治疗前血清sTREM-1水平显著升高，感染控制后，血清sTREM-1迅速回落至正常范围。同时观察CRP、WBC的变化，其回落速度慢于血清sTREM-1。25例死亡患者血清sTREM-1在转入ICU后至死亡前持续、显著升高，而CRP、WBC升高幅度较缓慢。
2.5血清sTREM-1与脓毒症患者预后的关系 脓毒症死亡组25例患者于转入ICU时、转入ICU后第3天、转入ICU后第5天及第7天sTREM-1水平有逐步升高趋势，且均明显高于存活组，差异有统计学意义(P<0．05)。脓毒症死亡组和存活组CRP水平在第5天、第7天出现明显差异(P<0．01)。WBC计数在各组不同时间段差异均无统计学意义(P均>0．05)。血清sTREM-1水平与APACHE-Ⅱ呈显著正相关(r=0.539，P<0．05)、与SOFA评分呈显著正相关(r=0.657，P<0．05)。血清CRP水平与APACHE-Ⅱ、SOFA评分均不存在显著相关性(P>0.05)。
3 讨论
脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克是机体内一系列严重病理生理的动态变化过程，大约有9％的脓毒症患者会发生脓毒性休克和多器管功能不全[9]。目前脓毒症的早期诊断和其与非感染SIRS的区别，仍是临床医师面对的难题，尽管有多种生化指标用于临床参考，但其可靠性并不理想。本研究分析了脓毒症患者4种常见的感染相关指标的水平变化，为脓毒症的早期诊断和鉴别提供依据。
TREM是表达于髓样细胞的免疫球蛋白超家族成员之一，目前已确认该家族有6个成员。TREM-1是Bouchon等[7] 2001年发现的TREM成员，选择性地表达于性粒细胞和部分单核细胞，可以诱导多种炎性细胞因子的分泌，触发并发展感染后的级联反应。Bouehon等[8]首先发现sTREM-1在感染性炎症组织中表达升高而在非感染性炎症组织中不高，提示这是一个非常有潜力的诊断感染的指标。在脓毒症诊断研究中，sTREM-1相对于Ｃ反应蛋白（CRP）和前降钙素(PCT)更具有敏感性和特异性[9,10]。Gibot[9]等对63例脓毒症患者sTREM-1水平进行监测,并按28天转归分为生存组及死亡组,发现死亡组入组后2周sTREM-1水平保持不变或逐渐上升,而生存组sTREM-1水平则逐渐下降,提示sTREM-1水平进行性下降,脓毒症病情逐渐好转。但目前对发病早期(第1天)sTREM-1水平与预后的关系仍存在争议:在Gibot[11]的研究中,发现入组第1天死亡组sTREM-1水平明显低于生存组,而在Giamarellos-Bourboulis等的研究中[12],入组第1天死亡组sTREM-1水平即高于生存组。Jiyong等[13]对980例可能细菌感染患者的诊断进行了Meta分析，结果显示sTREM-1的诊断敏感度为82％，特异度为86％，是诊断细菌感染的可靠标志物。
传统的炎症指标WBC、中性粒细胞百分比、CRP在诊断脓毒症时有一定意义，但不能完全反映脓毒症的严重程度。发现sTREM-1及CRP的水平与脓毒症的严重程度及多器官功能障碍的发生有显著相关性，但sTREM-1的敏感度及特异度均较CRP明显升高。本研究结果显示，脓毒症患者sTREM-1明显升高。ROC曲线分析显示，sTREM-1的曲线下面积0．762，明显大于CRP及WBC的曲线下面积，表明sTREM-1与脓毒症病情相关，在诊断严重脓毒症方面，sTREM-1的价值比CRP及WBC都要高。
本研究动态观察了60脓毒症患者在转入ICU至使用抗生素7 d之间血清sTREM-1、CRP及WBC的变化情况，其中35例经抗生素对症治疗后痊愈，25例死亡。在痊愈患者中，当脓毒症发生时，血清sTREM-1水平快速升高，在治疗前即达到峰值。而CRP及WBC在使用抗生素后第1天才达到峰值，当使用抗生素5 d后，细菌感染被控制，体温下降，症状消失，血清sTREM-1也迅速地回到正常范围，CRP及WBC的下降趋势相对较sTREM-1缓慢，使用抗生素5 d后还维持在较高水平，至7 d后才回归正常值或还稍增高。动态监测25例死亡患者血清sTREM-1、CRP、WBC水平发现，这些患者血清sTREM-1在转入ICU后至死亡前血清sTREM-1持续显著升高，而CRP、WBC升高幅度较缓慢。提示随着细菌感染性疾病严重程度的增加，血清sTREM-1水平明显增高，并与患者的预后相关，血清sTREM-1在评估脓毒症、细菌感染严重程度和脏器功能损害程度方面优于CRP和WBC。
本研究动态监测了脓毒症患者随病情变化的sTREM-1、CRP及WBC的动态变化情况，发现死亡组患者sTREM-1浓度始终维持较高水平，CRP直至第5天才观察到明显高于存活组，而死亡组WBC计数与存活组相比一直无明显差异。提示sTREM-1对脓毒症患者具有提早预警和早期评估预后的作用。本研究结果发现，sTREM-1水平与SOFA评分呈明显正相关，与APACHE-Ⅱ评分呈明显正相关。而CRP水平与APACHE-Ⅱ及SOFA评分无显著相关性。提示血清sTREM-1水平与脓毒症严重程度有很好的相关性，还能提示预后。
本研究仍然存在一定的不足之处：(1)研究样本量偏小；(2)所有患者都是在入住ICU后开始对其进行跟踪随访，记录相关指标，而有部分患者其实在入住ICU之前就已经出现脓毒症，病程不一致，致使收集的数据分析存在一定的偏差。
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基金项目：
海南省卫生厅项目：动态联合监测sTREM-1、PCT在脓毒症患者中诊治价值的研究；海南省自然基金项目（编号：814322）；
作者简介：
朱永，男，1966-12，职称：副主任医师，学历：本科，研究方向:急危重病临床与基础
通讯作者：
陈明科
论文作者:朱永,陈明科*,吴远怡,李娜,王华杰
论文发表刊物:《中国慢性病预防与控制》2015年2期
论文发表时间:2016/3/18
标签：患者论文; 血清论文; 水平论文; 粒细胞论文; 指标论文; 炎症论文; 统计学论文; 《中国慢性病预防与控制》2015年2期论文;