李庆勇1 牛锁成1 （通讯作者） 牛好敏1 管文娟1 龙爱芳1 杨颖1 杨跃进2
（1濮阳市人民医院心内二科 安徽 濮阳 457000）
（2中国医学科学院阜外心血管病医院 北京 100037)
【摘要】目的：荟萃分析新型抗凝药(阿哌沙班、利伐沙班、达比加群)同华法林比较治疗房颤的有效性和安全性。方法：通过检索Medline、Cochrane数据库、中国知网(CNKI)及万方数据库，收集2001年1月至2014年12月期间有关阿哌沙班、利伐沙班、达比加群与华法林比较的随机对照临床试验。按纳入标准及排除标准选择文献，提取资料，采用RevMan5.1 软件对患者全因死亡率、脑卒中及周围动脉栓塞发生率、全因出血及颅内出血率进行荟萃分析。结果：共纳入4项研究，包括64805例患者。荟萃分析显示：同华法林比较，新型抗凝药物（阿哌沙班、利伐沙班、达比加群）组明显降低房颤患者全因死亡率[RR=0.91(95%CI:0.86-0.97), P=0.002]、脑卒中发生率[RR=0.81(95%CI:0.73-0.89), P＜0.001]、周围动脉栓塞率[RR=0.70(95%CI:0.50-0.97), P=0.03]及颅内出血发生率[RR=0.50(95%CI:0.37-0.69), P＜0.001]；两组全因出血率[RR=0.90(95%CI:0.73-1.10), P=0.29]无明显差异。结论：新型口服抗凝药物（阿哌沙班、利伐沙班、达比加群）可有效降低房颤患者脑卒中及死亡的风险，同时避免了颅内出血风险的增加，疗效优于传统药物华法林。
【关键词】心房颤动；阿哌沙班；利伐沙班；达比加群；华法林
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）10-0030-03
Meta-Analysis of efficacy and safety of New Oral Anticoagulants (Apixaban &Rivaroxaban& Dabigatran) Versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation
Li Qingyong1, Niu Suocheng1, Niu Haomin1, Guan Wenjuan1, Long Aifang1, Yang Ying1
1 People’s Hospital of Puyang, He’nan Province, Puyang 457000,China;
Yang Yuejin2 2Fuwai Cardiology Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100037,China
【Abstract】Objective To analysis of the efficacy and safety of New Oral Anticoagulants (Apixaban &Rivaroxaban& Dabigatran) Versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. Methods The Medline, Cochrane database, CNKI database and Chinese WanFang were searched to collect data from randomized controlled trials about the New Oral Anticoagulants(Apixaban &Rivaroxaban& Dabigatran) compared with Warfarin in Patients with atrial fibrillation from January, 2001 to December, 2014. Meta-analysis of date including death from any cause, stroke, periphery embolism, major bleeding and intracranial bleeding were carried out by using the RevMan5.1 package. Results A total of 64,805 patients with atrial fibrillation were collected from 4 studies. Compared with Warfarin, the lower rates of death from any cause[RR=0.91(95%CI:0.86-0.97),P=0.002],stroke[RR=0.81(95%CI:0.73-0.89), P<0.001], periphery embolism[RR=0.70(95%CI:0.50-0.97), P=0.03] and intracranial bleeding[RR=0.50(95%CI:0.37-0.69), P<0.001] were observed in patients with atrial fibrillation by using the New Oral Anticoagulants; there were no differences between the New Oral Anticoagulants group and the Warfarin group about major bleeding rate [RR=0.90(95%CI:0.73-1.10),P=0.29]. Conclusion The effects of the New Oral Anticoagulants (Apixaban &Rivaroxaban& Dabigatran) which had the lower risk of death, stroke and intracranial bleeding were better than the traditional drug warfarin.
【Key words】Apixaban; Rivaroxaban; Dabigatran ;Warfarin; Atrial Fibrillation.
心房纤颤(Atrial Fibrillation,AF)是临床最常见的快速性心律失常，主要危害是增加脑卒中的风险，增加致残率、致死率[1]。目前认为华法林可有效预防房颤脑卒中的发生，但华法林需要定期监测INR，安全窗口窄及患者依从性低，肾功能不全及高龄患者发生脑出血的风险大，限制了其临床应用，因此我国房颤患者服用华法林的比率不足10%。阿司匹林同样应用于房颤脑卒中的预防，效果较华法林欠佳[2]。阿哌沙班及利伐沙班是新型Xa因子抑制剂，达比加群为新型凝血酶抑制剂，上述新型抗凝药物受食物、药物影响小，无需监测凝血INR，可有效预防血栓栓塞的发生[3-5]，鉴于人群、地区、个体差异等因素，本文将荟萃分析新型抗凝药物（阿哌沙班、利伐沙班与达比加群）同华法林比较相关的随机对照双盲多中心的临床试验，以系统评价新型口服抗凝药治疗非瓣膜性房颤的有效性和安全性。
1.资料与方法
1.1 纳入标准及排除标准
纳入标准：①入选临床试验采用随机对照的方法。②随访时间大于1年，随访丢失病例数不大于40例。③对照组为华法林组，INR值：2-3。④评价指标主要终点包含：全因死亡率和脑卒中发生率，次要终点包含全因出血发生率，颅内出血发生率，周围动脉血栓栓塞率。⑤临床试验纳入的病例为非瓣膜性房颤患者，需要排除风湿性心脏病瓣膜性房颤患者。
排除标准：①非随机对照的临床实验、非治疗性试验、动物试验、细胞学试验等。②对照组非华法林及阿司匹林组。③评价指标不全。④随访时间小于1年。⑤临床病例包含瓣膜性房颤患者。
1.2 检索策略
全面检索Medline、Cochrane数据库、中国知网(CNKI)、万方数据库等数据库，英文文献以“Apixaban”； “Rivaroxaban” “Dabigatran”；“Warfarin”；“Atrial Fibrillation”；“stroke”等为检索词，以“clinic trial或者treatment”加以限制；中文文献以“阿哌沙班”，“利伐沙班”， “达比加群”，“华法林”，“心房颤动”，“脑卒中”等为检索词。检索年限为2001年1月至2012年12月。对检索的文献按照MOOSE指南进行质量评价[6]。
1.3 统计学方法
采用RevMan5.1软件统计分析。计数资料采用相对危险度(RR)及95%可信区间（CI）为效应指标，P＜0.05有统计学差异。纳入研究间的异质性采用x2检验，以P＜0.1为显著性水准，异质性大小以I2值表示(范围0～100%)，若研究间无统计学异质性[P＞0.1，I2＜50％]，采用固定效应模型进行荟萃分析；若研究间存在统计学异质性[P＜0.1，I2＞50％]，采用随机效应模型进行荟萃分析。
2.结果
2.1 纳入研究情况及质量评价
共检索出英文文献465篇，中文文献127篇，采用随机对照临床双盲试验限定后，英文文献剩余19篇，中文剩余12篇；详细阅读英文文体及摘要，发现排除以阿司匹林为对照组的11篇，内容重复的且为同一研究亚组分析的6篇，评价指标不全的1篇，只有4篇英文文献满足纳入标准。详细阅读中文文献摘要及标题，有关阿哌沙班及利伐沙班的文献均为非随机对照临床试验，无中文文献纳入研究。纳入的4项研究的病例数64805例，纳入研究基本情况及患者临床特征详见表1、2。
2.2 新型抗凝药物组与华法林组脑卒中、周围动脉栓塞发生率比较
脑卒中及周围动脉栓塞是房颤致残致死的主要原因。图1显示：新型抗凝药物(阿哌沙班、利伐沙班、达比加群)组脑卒中发生率同传统药物华法林(INR:2-3)比较，各研究间无明显的异质性(I2=0%,P=0.66)，因此采用固定效应模型对两组变量进行合并分析，新型抗凝药物组脑卒中发生率低于华法林组[Z=4.23, P＜0.001,RR=0.81(95%CI:0.73-0.89)]。因研究间无异质性(I2=49%, P=0.11)，采用固定效应模型对两组外周动脉栓塞发生率进行亚组分析显示：新型抗凝药物组周围动脉栓塞发生率低于华法林组[Z=0.13，P=0.03,RR=0.70(95%CI:0.50-0.97)]，见图2。
3.讨论
心房颤动是最常见的快速性心律失常，其最大危害是显著增加血栓栓塞的风险，美国ACCP8指南建议CHADS2评分＞2分的房颤患者无禁忌症均应该服用抗凝药物以预防脑卒中的发生，I类指征A级证据[1]。目前华法林是应用最广泛的预防房颤血栓栓塞(脑卒中)的药物，综合AFASAK、SPAF、BAATAE、SPINA、CAFA、EAFT等RCT的一项荟萃分析[11]显示：华法林可有效降低房颤脑卒中发生率约68%，全因死亡率(心力衰竭、外周动脉栓塞及死亡)降低约33%，但服用华法林需要定期监测凝血INR，肾功能不全及高龄患者发生脑出血的风险增加，降低了其临床获益。
新型口服抗凝药物阿哌沙班及利伐沙班均为凝血Xa因子竞争性抑制剂，达比加群为新型凝血酶抑制剂，为房颤抗凝治疗提供了新的选择。ARISTOTLE[8]研究是一项关于阿哌沙班的随机对照双盲的临床试验，共9088例房颤患者纳入阿哌沙班组(5mg,bid)，9052例房颤患者纳入华法林组(INR2-3)，平均随访1.8年结果显示：阿哌沙班组房颤患者脑卒中发生率及全因死亡率低于华法林组，周围动脉栓塞率无差异；阿哌沙班较华法林降低卒中风险约21%，全因死亡风险约11%。RE-LY[9]研究共纳入18113例房颤患者，比较了达比加群(150mg,bid)、达比加群(110mg,bid)、华法林(INR2-3)对房颤患者抗凝效果，结果显示达比加群(150mg，bid)较华法林降低了脑卒中的风险，而达比加群(110mg,bid)同华法林预防脑卒中的疗效相似；ROCKET-AF[10]研究共纳入14264例房颤患者，随机分为利伐沙班组(20mg,qd)与华法林组(INR2-3)，结果显示利伐沙班组房颤患者脑卒中发生率及周围动脉栓塞率同华法林无差异。本研究进一步荟萃分析文献发表的关于阿哌沙班&利伐沙班的4项临床试验发现：新型抗凝药物组(阿哌沙班&利伐沙班&达比加群)全因死亡率、脑卒中及周围动脉血栓栓塞发生率均低于华法林组，进一步明确了新型抗凝药物治疗房颤的有效性，其中阿哌沙班的效果可能略优于达比加群及利伐沙班。
抗凝药物有效预防房颤血栓栓塞风险的同时却带来了出血风险的增加，尤其是高龄合并肾功能不全的房颤患者。ARISTOTLE[8]研究显示阿哌沙班组(5mg,bid)全因出血率及颅内出血率均低于华法林组，出血风险较华法林降低约31%。RE-LY[9]研究显示达比加群(150mg,bid)颅内出血率低于华法林，全因出血率同华法林无差异，上消化道出血率较华法林略增加；达比加群(110mg,bid)颅内出血率及全因出血率低于华法林，未增加消化道出血的风险；ROCKET-AF[10]研究显示利伐沙班组(20mg,qd)全因出血率同华法林无差异，颅内出血率及致死性出血率较华法林低。本研究进一步荟萃分析文献发表的关于阿哌沙班&利伐沙班的4项临床试验发现：新型抗凝药物组(阿哌沙班&利伐沙班&达比加群)全因出血发生率同华法林组无差异，而颅内出血率则低于华法林组，进一步明确了新型药物房颤抗凝治疗的安全性。阿哌沙班全因出血风险及消化道出血的风险可能更低于利伐沙班、达比加群。
总之，新型口服抗凝药物（阿哌沙班&利伐沙班&达比加群）可有效降低房颤患者脑卒中及死亡的风险，同时避免了颅内出血风险的增加，疗效优于传统药物华法林，为房颤抗凝治疗提供了新的选择。同华法林比较，阿哌沙班不但有效降低脑卒中及死亡的发生率，而且降低全因以及颅内出血的发生率，可能更优于利伐沙班及达比加群。
【参考文献】
[1] John J. You, Daniel E. Singer, Patricia A. Howard, etal. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest, 2012,142(2)：e531-575.
[2] Jeff S. Healey, Robert G. Hart, Janice Pogue, etal. Risks and Benefits of Oral Anticoagulation Compared With Clopidogrel Plus Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation According to Stroke Risk (ACTIVE-W) [J]. Stroke, 2008, 39:1482-1486.
[3] Lopes RD, Al-Khatib SM, Wallentin L,etal. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2012, 380(9855):1749-1758.
[4] Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, etal. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF [J].Lancet Neurol, 2012, 11(4): 315-322.
[5]Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael D Ezekowitz, etal. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of theRE-LY trial [J]. Lancet, 2012, 376(9745):975-983.
[6] Stroup DF, Berlin JA,Morton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting: Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group [J]. JAMA, 2000, 283 (15): 2000-2012.
[7] Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment [J]. Eur Heart J, 2011, 32(19):2387-2394.
[8] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med, 2011, 365(11):981-92.
[9] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation [J]. N Engl J Med, 2009, 361(12):1139-1151.
[10] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation [J].N Engl J Med, 2011, 365(10):883-891.
[11] Agarwal S, Hachamovitch R, Menon V. Current trial-associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a meta-analysis [J].Arch Intern Med, 2012, 172(8):623-31.
通讯作者：牛锁成,主任医师,主要从事心律失常及冠心病的临床研究
论文作者:李庆勇1,牛锁成1 （通讯作者）,牛好敏1,管文娟1
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第10期供稿
论文发表时间:2015/7/20
标签：发生率论文; 栓塞论文; 房颤论文; 患者论文; 药物论文; 脑卒中论文; 风险论文; 《医药前沿》2015年第10期供稿论文;