肖美华 梁庆模
南华大学附属第一医院 湖南省衡阳市 421001
摘要：三阴性乳腺癌（TNBC），预后较差。是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和表达人表皮生长因子受体2（HER2）为阴性的乳腺癌，针对TNBC的治疗的局限性，各类新的方法是必要的。新靶点和药物的研究分析给TNBC患者带来了新的希望。
关键词：三阴性乳腺癌；靶向治疗；预后
1. 前言：
在全球妇女当中最常见的癌症是乳腺癌。三阴性乳腺癌占乳腺癌人群的10%～17%，但在非洲裔美国人中发病率高达20.8％[1]乳腺癌越来越被视为一种异质性的疾病，由于预后意义不同分为不同的分子亚型。在 BRCA1突变的家族性乳腺癌和非洲裔女性（约占 40%）乳腺癌中，三阴性乳腺癌的比例更高，有研究表明，80%-90%BRCA1 乳腺癌为三阴性乳腺癌［2］。
1.1根据免疫组化乳腺癌可分为：（1）各激素受体阳性的肿瘤；（2）ER、PR、HER-2受体均阴性的肿瘤；（3）HER-2受体阳性的肿瘤。perou等[3]应用基因芯片技术及其基因谱的表达进行分类：（1）limnal A型（ER+，HER2-）；（2）limnalＢ型（ER+，HER2+）；（3）normal-like型（ER-，HER2-，CK5/6-，EGFR-）；（4）Her2过表达型（ER-，HER2+，p53+）；（5）basal-like型（ER-，HER2-，CK5/6+，CK17+，EGFR+，p53+）。这些都是根据免疫组化基因表达模式及临床特征描述的亚型，但目前临床缺乏针对性的治疗。
1.2三阴性乳腺癌的流行病学及生物学特征
流行病学研究表明，TNBC往往发生在绝经前妇女，特别是在年轻的非裔美国妇女。TNBC占非洲裔美国妇女的乳腺癌39%[4]，50岁以下，但在白人妇女同一年龄组乳腺癌只有16%。在绝经后的非裔美国妇女的乳腺癌中，TNBC率为14%[5].临床研究表明，这种类型乳腺癌远处转移风险较高，侵袭能力较强，内脏转移几率高，脑转移发生率较高，3年之内为转移高峰[6]。TNBC约占所有乳腺癌的（10～15）％，三阴性乳腺癌和基底细胞样乳腺癌的许多生物学特性相似[7]。病理特征可为高核分级、中心坏死、高有丝分裂指数、浸润性生长、间质淋巴细胞浸润、HER1高表达、p53突变等。临床上运用多基因检测（如OneoType DX）可以确定乳腺癌的分子分型，该检测有利于乳腺癌患者的个体化治疗。Kandel等的研究表明[8]，三阴性乳腺癌中肿瘤大小为2cm，50％有淋巴结转移。此类乳腺癌病理组织学分级多为3级，细胞增值比例偏高，p53、c-KIT、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志CK5/6及17多为阳性 。
1.3TNBC的局限性
激素受体阳性肿瘤被认为是预后相对较好的结果，因为他们的内分泌治疗如他莫昔芬，芳香酶抑制剂，或卵巢切除多数来讲取得的效果较好[9]。由于缺乏识别特定靶向的通路，在“靶向治疗库”中未能找到转移性三阴性乳腺癌的有效治疗方案[10]。针对三阴性乳腺癌从化疗中获益的这些患者，需要毒性小，疾病进展慢的治疗方案。确定的TNBC肿瘤标志物，从而用于监测其治疗的疗效以及开发新的针对性和个性化的治疗，所以需要许多进一步的调查[11]。新的生物靶向治疗的发展，如PARP抑制剂，EGFR抑制剂和治疗目标的癌症干细胞仍然是一个很有前途的研究领域[12]。
2.三阴性乳腺癌治疗
2.1针对聚（ADP-核糖）（poly ADP-ribose polymerase，PRAP）聚合酶
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一个家族性的酶，有参与许多细胞过程的能力，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转换为各种靶蛋白引导（NAD+）长的聚（ADP-核糖）（PAR）链连接到蛋白质。PARP1是十八个PARP蛋白家族成员最著名的一个。PARP1是染色质相关的酶，参与许多不同的核功能，如DNA修复，染色质结构和转录调控，细胞存活和细胞死亡，基因组稳定性和促炎症信号转导。PARP2与PARP1具有同源性，也调节不同的细胞过程，包括DNA损伤反应[13]。
DNA结合抗肿瘤药物直接损伤DNA，诱导DNA断裂和促使PARP的活化。DNA损伤的药物暴露会降低细胞PARP抑制DNA修复和诱导细胞凋亡，减少细胞坏死和坏死细胞病理副作用的预防。PARP抑制剂与正常细胞相比具有更有效的抗肿瘤作用。至少两种机制可以说明抑制PARP对癌症治疗的具有潜在的价值，即通过增加肿瘤对化疗药物的敏感性破坏DNA，并诱导细胞中高度依赖PARP合成致死，又如BRCA1突变[14]BRCA具有修复DNA双链断裂作用。另一个原因[15]BRCA突变可以通过遗传继承或散在的基底细胞样乳腺癌发生，或异常BRCA在基底样乳腺癌基因蛋白表达下调。
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一些PARP抑制剂正在临床开发：rucaparib，iniparib（BSI-201），奥拉帕尼，veliparib等。PARP抑制作为DNA损伤的细胞毒性化疗药物如烷化剂潜在的增强剂（如，铂，环磷酰胺）、拓扑异构酶抑制剂1（如，喜树碱类似物）。然而，最近的研究表明，不同于其他药物，作用机制尚不清楚，Iniparib可能不抑制PARP本身相关[16]。
2.2靶向EGFR
表皮生长因子受体（EGFR）是细胞膜受体，证明在许多实体肿瘤的生长和生存起着重要的作用。参与EGFR信号转导通路作为可能的抗癌靶点和药物，其针对表皮生长因子受体已被开发。抑制表皮生长因子受体引起细胞周期阻滞，细胞凋亡增强，抑制血管生成，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，增强抗肿瘤化疗和放疗效果。单克隆抗体和小分子抑制剂的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的酶活性，已被证明是最有前途和正在被用来抑制EGFR治疗方法的临床研究。
最近，它已经表明，三阴性的乳腺癌亚型表达EGFR与其他亚型相比有更高的发生率。一项研究表明，TNBC是一种异质性的疾病，包括基于基底标记表达的至少两种表型（CK5 / 6和/或EGFR）[17]。表皮生长因子受体状态与三阴性乳腺癌患者的生存率呈负相关，因此重点转向了对该受体作为一个潜在的临床目标。两类EGFR抑制剂目前在临床上使用：单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。
2.3靶向血管内皮生长因子（VEGF）
血管再生为肿瘤提供营养，是肿瘤新血管系统的生成。抗血管生成疗法的研究中，其中最重要的促血管生成因子是血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF表达在TNBC内显著高于非TNBC[18]。（VEGF）是血管生成的关键介质和已被证明是在多种实体肿瘤，单克隆抗体治疗有效的目标。一项研究表明年轻乳腺癌患者促血管再生[19]更显著。
VEGF是肿瘤血管生成药物抑制的目标。用于阻断VEGF动作电位的方法包括抑制内源性肿瘤分泌VEGF，VEGF中和微循环，防止VEGF的结合和随后的信号转导。抗血管生成药物，如贝伐单抗，包括抗体结合的血管内皮生长因子，以及与血管内皮生长因子受体，受体类似物如aflibercept，和小分子口服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抑制各种目标，包括受体，血小板衍生的生长因子受体[20][21]。
2.4针对癌症干细胞
许多实体类肿瘤表现出一个功能层次的癌症干细胞。在人类乳腺癌中，这些肿瘤的乳腺癌干细胞富集的细胞与CD44、CD24的低表达/ ESA +表型[22]相关。这些癌症干细胞只占1%的肿瘤[23]细胞。三阴性乳腺基底细胞样癌细胞和乳腺癌干细胞的许多功能，包括CD44高表达CD24，低aldh-1。三阴性基底样乳腺癌亚型的特点是高含量的乳腺癌干细胞的增殖，侵袭性，高转移能力[24]。
不像快速分裂的癌细胞肿瘤，肿瘤干细胞各种因素各异（如他们所居住的微环境），因此传统的癌症治疗，以杀死快速分裂细胞是一个较慢的周期，但干细胞可以存活[25]。这个微小的细胞亚群，被称为肿瘤干细胞（CSCs），这种细胞消灭更困难。因此，干细胞需要专门针对其消除，目前已有开始改变的癌症治疗方法和药物设计[26]。CSC的干预药物正在开发中，可以消除原发性耐药和获得CSC。这可能会显着提高治疗CSC诱导的肿瘤生长和全身性疾病传播的潜在癌症[24]。使用单克隆抗体的治疗产生CSC基因表达谱。可以使单克隆抗体与这些免疫效应细胞上表达受体有效结合。
了解干细胞的背后的自我更新行为机制对肿瘤干细胞的靶向抗癌药物的发现和发展是非常重要的。在这些通路，如Wnt，Notch和Hedgehog信号通路在维护和复发的肿瘤干细胞可能发挥了重要作用[24]。
最后，最近的一项研究发现白细胞介素-6 / Janus激酶2（JAK2）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）在CD44、CD24的干细胞样乳腺癌细胞信号转导通路起着一定的作用，作为一个潜在的治疗目标，特别是基底样乳腺癌[27]包括实体肿瘤。
3.讨论
由于乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，分为许多亚型。近年来，正如其他的癌症一样乳腺癌的靶向治疗替代了传统的治疗。但由于存在不的同亚型，缺乏各种特定亚型目标，三阴性乳腺癌的治疗是很困难的。正是因为这些原因，所以需要在TNBC细胞和TNBC肿瘤干细胞确定其分子靶向。新目标靶向的发现将会导致新的更为有效的治疗手段和药物开发。
参考文献：
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基金项目：湖南省自然科学省市联合基金（No.12JJ9030）
论文作者:肖美华,梁庆模
论文发表刊物:《健康世界》2015年5期供稿
论文发表时间:2015/10/23
标签：乳腺癌论文; 受体论文; 阴性论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 干细胞论文; 靶向论文; 《健康世界》2015年5期供稿论文;