【关键词】 肝脏坏死 损伤肝脏的药物
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）37-0088-02
1直接损伤肝脏的药物
药物的活性代谢物或药物本身直接作用于肝细胞而造成坏死。药物在肝脏的药酶，主要是在细胞色素P－450作用下，产生亲电子基或自由基，与细胞内的蛋白质、脂质或核酸共价结合，或者破坏细胞膜或核膜的磷脂层，导致细胞损伤。
1.1异烟肼
异烟肼所造成的肝损害与病毒性肝炎相似，临床和病理学上的程度轻重不一，大面积坏死发生率为严重病例的10％，亚急性肝坏死的发生率为30％。肝毒性通常出现在开始见到超敏反应后的数周至数月，与经典的超敏反应不同，再次给予异烟肼并不一定引起肝毒性的迅速再现，大约60％的肝毒性出现于治疗的头3个月，而80％出现在治疗的头6个月。有少数在服药1年以上造成慢性肝炎和肝硬化表现，停药后病情往往减轻或完全恢复。甚至有食管静脉曲张者，停药后也可消退。异烟肼的绝大部分是通过N－乙酰转移酶2(NAT－2)的乙酰化作用从肝脏清除，乙酰化速率对异烟肼诱导性肝毒性的影响仍存在争议。
1.2对乙酰氨基酚
在美国服用对乙酰氨基酚过量是引起急性肝衰竭(ALF)的最主要原因。统计资料显示，一半以上的ALF由药物性肝损害引起，其中3／4的药物性肝损害由对乙酰氨基酚引起。近年来此比例仍在上升。因长期服用(通常为每日服用3～8g，连服数月至1年以上)造成慢性肝病的极少[1]。临床表现为厌食、乏力、肝痛、可有肝脾肿大，发生ALF的病人中脑水肿和感染性并发症可导致不可逆性脑损害和多器官衰竭。发生慢性肝病者肝活检显示慢性肝炎并纤维化，停药后可完全缓解。但有1例停药后肝组织学继续进展至肝硬化。如停药后再度给药，可激发严重的肝损伤。
对乙酰氨基酚在体内通过CYP代谢，主要代谢产物是N－乙酰苯醌亚胺(NAPQI)，可与肝细胞的部分亚组分发生共价结合而产生肝毒性。NAPQI与谷胱甘肽结合后即被有效地解毒。在中毒剂量范围内，储存的谷胱甘肽耗竭是对乙酰氨基酚肝毒性的先决条件。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆但是否发生肝毒性还受到肝细胞内保护和损伤性通路中的信号传导和转录因子的调节。一些细胞外因子也可能通过天然免疫应答来决定受损肝细胞的转归。NK／NKT细胞的激活和浸润能产生致炎细胞因子IFNγ，后者可促进与中性粒细胞浸润相关的各种细胞因子和趋化因子的表达，通过激活炎症级联反应加重肝损害。与此同时，相对应的抗炎级联反应也被激活，促炎和抗炎机制的对抗最终决定药物毒性的转归。
2 通过免疫机制损伤肝脏的药物
自身免疫性肝病的临床经典特征包括明显的女性发病倾向，慢性病程(>6个月)，高球蛋白血症，自身循环抗体，肝外临床自身免疫综合征，HLA DR3或DR4过度表达以及自发缓解率低。虽然自身免疫性肝病的病因和发病机制仍然不明，但许多临床观察显示，某些个体接触化学物质或药品后可激发以肝脏为靶器官的细胞或体液免疫反应。如果不及时识别并停用相关制剂，上述反应可能会导致慢性肝损害，表现类似病毒性肝炎或慢性非化脓性胆管炎。
2.1双醋酚汀 本品为以往常用的导泻剂，自20世纪80年代起已禁止使用。双醋酚汀造成与自身免疫性肝炎相同的临床、生化和肝组织学改变，红斑狼疮细胞和平滑肌抗体阳性，停药后病变常恢复。
2.2替尼酸 是一种排尿酸利尿剂，美国自1979年从市场撤下。本品可致与病毒性肝炎相似的急性和慢性肝炎表现，病死率高达7％。其临床特征符合免疫介导的肝炎，血清内可测到肝肾微粒体(LKM)自身抗体，此种抗体与一种自身免疫肝炎亚型的LKM抗体不同，称为LKM2抗体，其由细胞色素 P－450 2C9代谢。肝损伤可能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)[2]。
2.3双肼苯达嗪 为抗高血压药，由细胞色索P－450 1A2代谢。肝损害临床特征符合免疫介导的肝炎，表现为慢性活动性肝炎和类红斑狼疮样反应，肝组织学检测有肝细胞坏死、炎症和肉芽肿样肝炎。病人多见于50～70岁年龄组。ALT／AST增高，可伴有黄疸，血清内可测到抗LKM抗体。有人以双肼苯达嗪建立两个肝内表达新抗原的大鼠模型，一个模型发生一过性转氨酶升高和肝内炎症；另一个模型在2／4只大鼠中产生了自身抗体，但未出现肝病征象，提示自身抗体可能只是一种结果而非肝损害的原因。亦有可能在炎症存在时上述抗体会导致肝损害。
3 慢性肝内胆汁淤积
药物的胆汁排泄和结合是由ATP－结合转运体超家族的几个成员介导，它们位于肝细胞毛细胆管绒毛顶端区域。许多通过胆汁排出并分泌的药物可导致动物和人类胆汁淤积性肝损伤。
3.1 氯丙嗪
有0.5％～1.0％接受氯丙嗪的患者可出现不同程度的黄疸，其病理学为肝内胆汁淤积。大多数病人停用氯丙嗪后于1～3个月内恢复。但有少数病人即使停药，仍有持续的肝内胆汁淤积的表现，黄疽可达1～2年之久，临床类似原发性胆汁性肝硬化，但最终可完全恢复，不留后遗症。发病机制可能这类病人对氯丙嗪的代谢过程异常，以致氯丙嗪有毒代谢物滞留体内，干扰了胆汁的排泄机制。
3.2 苯妥英
苯妥英引起的肝损害大多为急性肝炎、胆汁淤积和肉芽肿肝炎，常发生于开始服药后6周内，以不适、明显发热、淋巴结病和显著的皮疹为特征，停药后往往在2～5周内恢复。迄今仅有3例发生慢性胆汁淤积的报道，黄疸可长达8个月。
参考文献
[1] Larrey D.Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver〔J〕.Semin Liver Dis，2002；22（2）:14555.
[2] 许建明.全国多中心急性药物性肝损伤住院病例调研分析〔J〕.中华消化杂志,2007；27（7）：439-42.
论文作者:周虹
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年37期供稿
论文发表时间:2014-4-10
标签：胆汁论文; 抗体论文; 乙酰论文; 肝炎论文; 毒性论文; 肝脏论文; 损伤论文; 《中外健康文摘》2013年37期供稿论文;