孙丹1 戴波2
1华东医药（杭州）百令生物科技有限公司；2杭州中美华东制药有限公司
摘要：固体药物制剂溶出度比较是非常有意义的，其可以为规范固体药物药量提供依据，同时有利于降低固体药物产品生产成本，提高固体药物产品的开发速率。基于此点，本文将利用数据分析法、数学比较法、统计学和模式方法来比较固体药物制剂的溶出度，希望对于更好的开发固体药物产品有所帮助。
关键词：固体药物；药物制剂；溶出度；比较
FDA规定：改变后的固体药物制剂如果和已批准的制剂溶出度相同，可不需要在此申请FDA的批准，同时也不需要进行生物等效性实验。但要想使改变的固体药物制剂与已批准的制剂溶出度相同，则需要对两者的溶出度予以比较，确定[1]。因此，无论是出于提供固体药品制剂开发速度、或出于降低开发成本的目的，还是出于其他目的，深入研究固体药物制剂的溶出度比较都是非常必要的。
一、数据分析法在固体药物制剂的溶出度比较中的应用
数据分析法是通过分别绘制每个时间点溶出度的标准误图，以描述每种制剂的平均溶出度情况。简单来说，数据分析法就是分析和比较固体药物制剂平均溶出度，从而确定两种固体药物制剂溶出度是否相同。为了能够具体说明数据分析法在分析固体药物制剂的溶出度比较中应用，笔者选用试验制剂（T）和参比制剂（R）作为研究对象。具体的做法是：
首先，是收集试验制剂T和参比试剂R不同时间点的溶出度，对数据进行整理，绘制试验制剂T与参比试剂R的溶出度曲线（如图一所示）。
其次，基于曲线图形，将试验制剂T与参比试剂Ｒ每个时间点的溶出度数据的标准差和均值进行比较。
最后，分析给定时间点Ｔ和Ｒ溶出度均值差是否小等于0.05，进而确定两者溶出度均值具有显著性差异，可以编制统计表分析试验制剂T。
图一 试验制剂T与参比试剂R的溶出度曲线
综合以上对数据分析法的应用，可以确定数据分析法的应用存在一些缺陷，具体表现为：
其一，数据分析法应用容易出现选择差错。即在选用两种固体药物制剂溶出度时间点时，如若出现重复选用的情况，就会使两种制剂溶出度均值存在差异，导致两种制剂溶出度比较存在偏差。
其二，数据分析法应用容易出现计算错误。在多个固体药物制剂溶出度比较的过程中，在计算制剂溶出度平均值的过程中，因为需要计算的数量庞大，使得制剂溶出度均值容易出现差错[2]。
二、数学比较法在固体药物制剂溶出度比较中的应用
利用数字比较法来分析比较固体药物制剂溶出度，主要是采用被FDA认可的变异因子和相似因子公式来具体进行分析。
变异因子公式：
相似因子公式：
变异公式中分子用绝对值是为了保证这些时间点溶出度之和的负变异不被抵消。均值相同时，所得到的结果为零。均值的差异较大时，所得到的结果也会增加。在相似公式中，参与制剂R与试验制剂T的每个时间点溶出度均值变异方差的均值乘以权重，之后得到结果，从而判断两种制剂的溶出度是否相同。可以说，利用相似公式计算所得到的结果作为制剂溶出度比较依据，更加准确、可行。
为了能够准确的比较T和R溶出度，笔者利用数字比较法进行分析。选用三个时间点，分别收集这三个时间点的试验制剂T的溶出度和参与试剂R的溶出度，利用变异公式和相似公式分别加以计算。从变异的相关性角度来看，试验制剂溶和参与制剂溶出度均值在0-15之间；而利用相似公式计算所得到的试验制剂溶出度均值不在在50-100之间，所以，两者的溶出度是不同的，存在差异。
从数字比较法的应用来看，因为有变异公式和相似公式做支撑，数字比较法的应用效果较好，通过简单的数据就可以比较出两种固体药物制剂的溶出度。但同时其也存在缺点，即忽视了数据变异和相似的可能性；公式计算结果容易受溶出度时间的数目所影响，即选用的制剂溶出度时间点越多，计算结果的准确性越低；参与制剂和试验制剂的配方交换，所得到的计算结果不变，其中必然会存在误差；决定制剂溶出度是否存在差异或相似的标准不明确、不清楚[3]。
三、统计学和模式方法在固体药物制剂的溶出度比较中的应用
（一）单因子和双因子方差分析方法的应用
单因子和双因子方差分析方法的应用，主要是同检验两种不同制剂溶出度均值t 是否相似。单因子方差分析法主要是选用一个因子，重点研究此因子的方差，从而确定试验制剂和参与制剂溶出度是否相同。而双因方差分析法，则是设置制剂配方和时间作为引子，计算这两个因子的方差，进而确定试验制剂和参与制剂溶出度是否相同。因双因方差分析法具有一定的局限性。在比较试验制剂T和参与制剂R溶出度时，选用单因子方差分析法，通过检验单因子方差来确定两者溶出度是否相同。
（二）模式法
目前，推出的比较固体药物制剂溶出度的模式较多，如Dawoodbhai模式、gomqertz模式等。模式法的基本应用是设置R的模式和T的模式，从两种模式中获得参数，观察两者的相似度，如若在相似范围内，则说明两种制剂的溶出度相同；反之，两种制剂的溶出度不同。该方法通过参考制剂以前生产的批间模式参数的批间和批内变异限度范围来估计供试品和参考制剂的相似性[4]。综合来看，模式法的应用，也存在一些缺陷，即没有适合的标准来衡量各种模式的优缺点，使得模式的选择容易出现错误；其设定相似性的限制范围难度较大容易出现差错。
结束语：
基于以上内容分析，可以确定固体药物制剂溶出度的比较在整个固体药物产品开发中具有非常重要的作用。但因目前数据分析法、数字比较法、统计学和模式方法在固体药物制剂溶出度比较中应用，存在一些缺陷，使得固体药物制剂溶出度比较可能存在偏差。所以，相关人员还要致力于固体药物制剂溶出度比较中，不断提高制剂溶出度比较的准确性和有效性。
参考文献：
[1]王达.研究固体药物制剂的体外溶出度的评价方法和统计分析方法[J].健康必读（中旬刊）,2013,12(3):119-119.
[2]张海红,朱立章,王树等.不同厂家三黄片溶出度比较[J].河北北方学院学报（自然科学版）,2014,30(3):78-79,81
[3]张柏生,黄莹,李茜等.《中国药典》2010年版溶出度增修订概况比较[J].新疆中医药,2012,30(6):94-96.
[4] 姜红.固体药物制剂的溶出度比较[J].中国药事,2010,14(5):326.
论文作者:孙丹1 戴波2
论文发表刊物:《医师在线》2015年12月第24期供稿
论文发表时间:2016/4/20
标签：制剂论文; 固体论文; 药物制剂论文; 因子论文; 方差论文; 两种论文; 分析法论文; 《医师在线》2015年12月第24期供稿论文;