戴厚玲[1]2004年在《新型抗高血压药物乐卡地平及其衍生物的合成研究》文中提出乐卡地平为新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由意大利Recordati公司开发并于1997年在荷兰作为治疗高血压药物上市。 本文研究并改进了乐卡地平的合成方法。以苯甲醛、肉桂醇为原料，经11步反应合成目标化合物(1)，总收率7.4％，其结构经核磁共振氢谱、质谱确认。 对中间体1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(5)的合成工艺进行考察，以苯甲醛为原料，经硝化、Hantzsch反应、碱催化水解叁步反应得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(5)，并对碱催化水解的条件进行考察。 对中间体N-甲基-3，3-二苯基丙胺(8)的合成工艺进行考察，以肉桂醇为原料，经卤代、胺解、付-克烃基化反应叁步合成得到N-甲基-3，3-二苯基丙胺(8)，避免使用昂贵的还原试剂NaBH_4，且缩短反应步骤，从而降低成本。 向制备中间体α-溴代叔丁醇(10)处理后的反应液中加入溴素和氢氧化钠，回收约50％的反应原料NBS，所得到的NBS可用于下次反应，使成本下降。 在总结乐卡地平及其衍生物构效关系的基础上，设计并合成了十六个化合物，其中十叁个未见文献报道，其结构分别经核磁共振氢谱、质谱确认。
韩寒[2]2001年在《新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂——盐酸乐卡地平合成方法的研究》文中研究表明盐酸乐卡地平（Lercanidipine）为新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂。由意大利Recordati公司开发并于1997年在荷兰作为抗高血压药物上市，具有长效、血管选择性高、副作用轻等特点。 本文对其合成方法进行研究，设计并考察了一条经十叁步反应制备目标化合物盐酸乐卡地平（1）的合成路线。 中间体3，3-二苯基丙醇（12）的合成，由文献方法的经3，3-二苯基丙酸（15）酯化、乙醇-钠还原两步制备改进为利用NaBH_4-H_2SO_4直接还原相应羧酸一步制得。新方法不仅减少了反应步骤，简化了实验操作，而且产品收率也由原来的60％提高到94.4％。 自行设计利用3，3-二苯基丙基溴（5a）经甲胺胺解反应制备中间体N-甲基-3，3-二苯基丙胺（4）的合成方法，产品收率74.4％，该方法未见文献报道。 为回避使用还原试剂NaBH_4并降低成本，考察了以肉桂醇 （20）为原料，经卤化、甲胺胺解、与苯发生付-克烃基化反应叁步合成中间体N-甲基-3，3-二苯基丙胺（4）的工艺路线，该方法也未见文献报道。 向制备中间体1-溴-2-甲基-2-丙醇（6a）后处理完毕的反应液中加入溴素与氢氧化钠，回收了约50％的反应原料NBS。所得NBS可直接套用于下次反应，降低成本。 沈阳药科大学硕士学位论文 中文摘要 关键中间体卜IN（3，3－H苯基丙基）喇－甲基氨基卜卜甲基－2－丙醇 （2）的合成采用中间体N甲基一3，3一二苯基丙胺（4）的盐酸盐固体形 式投料，以氢氧化钠作为脱酸剂制备。新方法与文献方法比较简化了实验 操作，降低了中间体（4）的用量。对 考察了以碳酸氢镣代替氨水为氮源经antZSCh反应制备中间体2，6－ 二甲基－1，4－二氢－4－（3－硝基苯基）一3，5一ote ＠ HK酸二甲酯（17）的 工艺条件。新方法在与原方法收率相当的条件下，缩短了反应时间。
参考文献：
[1]. 新型抗高血压药物乐卡地平及其衍生物的合成研究[D]. 戴厚玲. 沈阳药科大学. 2004
[2]. 新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂——盐酸乐卡地平合成方法的研究[D]. 韩寒. 沈阳药科大学. 2001