天津市第一医院内二科 天津 300143
摘要：在以往临床上不断加强哮喘的发病机制的研究下，研发了多种新型的疗法，为哮喘的治疗带来了新的希望。医学界对难治性哮喘的基因、免疫细胞信号通路以及气道生物学等进行了研究，但现阶段仍未完成阐明，导致治疗难度极大，患者的死亡率不断上升，成为了临床上的难点问题。笔者进一步分析了难治性哮喘的发病机制及临床治疗进展，现做如下综述。
关键词：难治性哮喘；发病机制；治疗进展
现阶段，国际上尚未对难治性哮喘进行统一定义，而临床上将其定义为：采用大剂量糖皮质激素治疗或者联合短效β2受体激动剂治疗效果不显著的哮喘，主要包括脆性哮喘、重症哮喘、难控制性哮喘、激素抵抗型哮喘等。与普通哮喘相比，此类哮喘存在更复杂的发病机制[1]。所以，临床上进一步探讨其发病机制，为后续开展诊断以及治疗均有指导性价值。
1 发病机制研究
现阶段，针对难治性哮喘，学界对其发病机制以及病理改变等存在较大争议。笔者对国内外的优质研究进行了综合梳理，认为难治性哮喘是一种受微生物感染、激素抵抗以及气道重塑等多种因素影响而致的疾病。
1.1气道重塑
据相关研究人员的研究结果显示，气道平滑肌（ASM）是否发生改变是区分普通哮喘与难治性哮喘的一个方法[2]。此外，据大量研究显示，与普通哮喘相比，难治性哮喘病人存在较厚的ASM，同时，难治性哮喘病人的ASM白细胞介素-8（IL-8）表达水平更高，分析其中的原因主要与难治性哮喘ASM会发生表型改变，进而致使激素反应性差等相关[3]。
1.2气道炎症
现阶段，难治性哮喘大部分为轻中度哮喘，然而，据大量临床数据显示，其炎症形成过程存在独特性[4]。难治性哮喘的气道内嗜中性粒细胞存在浸润气道、进行性上皮组织存在损伤及修复的现象。分析其机制，可能与形成炎症的过程中，气道弹力纤维严重受损，气道基底膜上皮下基质沉积增加，导致气道壁蛋白聚糖以及胶原明显沉积、壁弹性明显降低以及壁增厚有关。在吸入空气污染物后，在真菌及病毒倾入下，持续活化了上皮间质营养单元（EMTU）的相应危险因素，致使哮喘病情恶化。
1.3激素抵抗
现阶段，针对普通哮喘患者，采用糖皮质激素治疗的有效率超过70%，但在难治性哮喘患者的治疗中，其治疗有效性却显著降低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆分析其中的原因可能与患者体内存在与糖皮质激素相互抵抗或者激素受体异常有关。通常情况下，激素的生理功能由受体介导，α受体与β受体均为内源性拮抗因子，两者可竞争性与激素结合。但在难治性哮喘病人中会存在激素受体功能受损的症状，导致β受体出现表达增加的现象。据大量研究显示，大部分促炎因子均可诱发激素β受体出现表达增加的现象，而IL-2以及IL-4等能够对激素与其相应的受体的亲和力产生降低的效果，引发激素抵抗[5]。
2.治疗进展
现阶段，难治性哮喘患者的治疗仍属于临床的一项重大难题，大部分均进行急性发作期以及缓解期治疗。在应用常规治疗方案，例如采用大剂量糖皮质激素治疗或者联合短效β2受体激动剂治疗外，现阶段临床上逐步开始尝试采取免疫调节剂、生物反馈疗法以及干细胞移植术等手段治疗，且获得了理想的效果。
1 免疫调节剂治疗
据相关资料显示，长期实施免疫球蛋白治疗，可以有效减少哮喘病人的激素应用量及次数，缩短住院时间，此外，具有患者耐受性良好以及药物不良反应少等优势[6]。分析其应用机制可能主要为：与地塞米松协同治疗，能够对淋巴细胞活化产生明显的抑制作用，在治疗半年之后，可以有效增加激素受体活性，因此，在非糖皮质激素抵抗以及糖皮质激素抵抗性哮喘上能够发挥理想的疗效。治疗方法如下：静注免疫球蛋白，剂量为0.5~1.0g/（kg.次），每个月治疗一次，连续治疗五次。另有资料显示，针对激素依赖型哮喘患者，采用金盐以及环孢素A等具有替代治疗的效果，治疗有效性可高达60%，然而，此类药物在治疗的过程中会出现恶心呕吐以及黏膜溃疡等副反应，严重的甚至可致使肝功能受损等症状，导致治疗依从性差。
2生物反馈疗法
临床上，生物反馈疗法是一种心理治疗方案，心率变异性生物反馈是其中一种疗效理想且应用率较高的疗法。据大量临床数据显示，通过提高难治性哮喘患者的心率变异性的生物反馈，可以有效改善其肺功能，能够在减少激素用量的同时有效缓解哮喘症状，同时无明显不良反应出现。因此，此种疗法可作为一种补充治疗手段应用于难治性哮喘患者的治疗中。
3干细胞移植术
据大量的临床数据显示，通过干细胞移植术可以有效生成免疫调节产物，进而有利于缓解炎症反应。分析其中的原因主要为：通常情况下，干细胞存在自我更新以及分化的巨大潜能，能够生成高度分化的功能细胞。据相关研究人员对小鼠进行实验显示，骨髓间充质干细胞可以缓解存在OVA刺激的相应气道高反应，同时可以显著减少嗜酸性细胞。另有相关研究人员对因豚草而诱发的哮喘小鼠进行注射骨髓基质细胞发现，此种药物能够保护小鼠不发生过敏反应，同时能够有效改善哮喘症状。因此表明，干细胞移植能够有效缓解难控制性哮喘疾病。然而，因该技术现阶段大多应用于动物身上，而对人体存在较少的研究，因此其有效性还需进一步探讨。
3讨论
现阶段，难治性哮喘的发病机制及治疗仍然属于一项难点问题，难治性哮喘若想获得理想的控制，不仅需依赖临床医师的及时、准确诊疗，还依靠患者的积极密切配合。目前，临床上大多数新型药物均尚处于研究阶段，期待能有更多理想的临床试验结果可以用于指导本病的治疗。
参考文献：
[1]刘振宽.难治性哮喘发病机制及临床治疗进展[J].医学理论与实践，2016，29（7）：867-869.
[2]吉宁飞，黄茂.难治性哮喘的定义、表型与治疗进展[J].国际呼吸杂志，2013，33（23）：1805-1808.
[3]吉宁飞，黄茂.难治性哮喘的定义、表型与治疗进展[J].中华哮喘杂志（电子版），2013，7（6）：431-435.
[4]方丽萍，赵明，张鹏鹏等.难治性哮喘患者血清肿瘤坏死因子-α的表达及其与肺功能和气道炎症的关系[J].医学研究生学报，2014，27（1）：55-57.
[5]张海清，孙建新，郭汉强等.BiPAP无创通气治疗重症难治性哮喘的临床观察[J].河北医药，2012，34（5）：712-713.
[6]朱健峰，李和权.布地奈德联合孟鲁司特钠治疗难治性哮喘的临床疗效和安全性[J].中国现代医生，2013，51（1）：39-40，42.
论文作者:李翊
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第3期
论文发表时间:2017/4/10
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