天津市咸水沽医院脑系科 天津 300350
摘要：基质金属蛋白酶（MMPs）家族是一类能够降解细胞外基质且依赖于钙离子和锌离子的蛋白酶，对于维持细胞外基础环境的稳定有重要的作用。在发生颅脑损伤后，神经血管单元的结构和完整性被破坏，会出现MMPs的异常表达，使血脑屏障和神经血管单元的稳定性被破坏，导致脑组织出现继发性的损伤，而在血管、轴突再生和轴突髓鞘形成过程中，MMPs也都有参与，本文将MMPs与颅脑损伤的关系的相关研究进行综述。
关键词：基质金属蛋白；颅脑损伤；神经血管单元
基质金属蛋白酶（MMPs）因依赖于Ca、Zn等金属离子的辅助而得名，对细胞外基质的各种蛋白质成分均可降解[1]，能够由巨噬细胞、中性粒细胞、血管平滑肌细胞、神经元细胞等以无活性酶原的形式合成，并可经纤溶酶、激肽酶等切断N2末端被活化，在正常情况下，机体内的MMPs水平含量极低，在机体的创伤愈合和发育中起到重要作用[2]，当机体发生脑动脉瘤、颅内恶性肿瘤侵袭转移或缺血性脑卒中等颅脑损伤的情况时，MMPs会出现过度的表达，并参与颅脑损伤的一系列病理生理过程，本次的研究中将主要针对MMPs与颅脑损伤的关系研究进展进行综述，报道如下：
1.MMPs与颅脑损伤
在正常的机体中，脑组织的MMPs表达量较低，或呈低表达，在发生颅脑损伤性疾病时，神经元细胞、血管内皮细胞以及损伤后入侵的白细胞都会出现阶段性的MMPs高表达[3]。随着临床对颅脑损伤机制与MMPs研究的深入发现，MMP-2、MMP-9与缺血性脑损伤有密切的关系。在颅脑损伤后，缺血程度与预后有正相关，而脑缺血时MMPs呈高表达，细胞外基质被降解，破坏血脑屏障，出现血管源性脑水肿，引发神经元的损伤[4]。林咸明的动物实验研究中以改良线栓法复制大脑中动脉栓塞模型[5]，并以免疫组化法、荧光定量PCR法检测血脑屏障MMP-2、MMP-9阳性细胞表达率，结果在损伤后7d，MMP-2、MMP-9阳性细胞高达45%及58%，结果表明脑缺血和再灌注损伤可诱导MMPs的表达量，而MMP2、MMP-9的活性有明显的增加。
2.脑损伤急性期的MMPs表达
在脑损伤急性期，MMPs的高表达会增加再次出血的风险，并可加重脑水肿，对患者的预后造成严重影响[6]。在罗春梅、杨博的研究中[7]，对90例急性缺血性脑卒中患者使用改良Ranking量表（mRS）评分，mRS评分0-1分者作为良好组（50例），mRS评分2-6分作为预后不良组（40例），在二组入院时测量MMP-2、MMP-9、MMP-13的水平，并分析其表达量与预后的关系，结果入院时结果预后良好组、预后不良组患者的MMP-2和MMP-13水平分无明显的差异，而预后不良组患者的MMP-9水平为（153.42±20.98）μg/L，明显高于预后良好组的（79.24±8.52）μg/L，经Pearson相关性分析显示MMP-9的表达与m RS评分呈正相关关系（r=0.856，P=0.002），MMP-2、MMP-13与m RS评分无相关关系（r=0.483、0.503，P=0.086、0.082）。说明 MMP-9的表达量越高，患者的脑损伤越严重，其预后越差。
2.1MMPs可诱发神经元的死亡
神经元是构成神经系统结构和功能的基本单位，神经元的存活依赖于神经血管的结构和完整性，而细胞外基质中层纤维蛋白层可支撑神经元的存活和延伸，通过整合受体和配体的相互作用，可抑制毒性因子对神经元造成的损伤，而脑损伤急性期，MMP-9的高表达会破坏神经元存活的环境[8]。Guilfoyle M R研究中发现[9]，S-端亚硝基化的MMP-9能够水解细胞外机制中层黏连蛋白，破坏细胞基质间的稳态，诱导神经细胞的凋亡。然而并非所有MMPs高表达都会对脑组织造成伤害，在Gessler M的研究中显示MMP-3能够通过降解与神经元结合的Fas配体[10]，减少阿奇霉素诱导的神经元凋亡。
2.2MMPs可破坏血脑屏障的完整性
血脑屏障的组成包括基底膜、血管内皮细胞、周细胞、细胞外基质和星形胶质细胞等，是组成神经血管单元的核心成分，临床研究证实，高表达的MMPs可降解毛细血管基底膜，并介导局部炎症反应，从而破坏血脑屏障的完整性，而血脑屏障的重要生理作用是维持神经组织内环境的稳定，在血脑屏障被破坏后可引起血管的通透性增加，出现血管性脑水肿，增加颅内压[11]。在胡怀强的研究中[12]，通过大鼠热打击伤模型观察到，MMP-9在伤后的2h开始升高，伤后24h达到高峰水平并持续1周。MMP-9可降解紧密连接蛋白Z0-1，破坏细胞与膜蛋白之间的完整性，增加血脑屏障的通透性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白作为基底膜的主要成分对维持血脑屏障的通透性有重要作用，而二者均是明胶酶MMP-2、MMP-9的作用底物。在脑损伤后MMPs被激活，几乎可以降解细胞外所有基质成分，导致神经血管单元的各组分之间连接被破坏，从而导致血管源性脑水肿，加重脑组织的损伤。
3.MMPs脑损伤恢复期的表达
在中枢神经系统受到损伤后，神经元轴突会产生大量的轴突再生抑制因子，颅脑损伤后星形胶质细胞被活化，大量的胶质纤维形成胶质瘢痕，会对轴突的再生产生抑制作用，而MMPs可通过水解蛋白对细胞外基质进行调控，为轴突的再生提供良好的环境[13]。少突胶质细胞的成熟对轴突髓鞘的形成密切相关，王新施的研究中[14]，MMP-9与MMP-12可促进少突胶质细胞的成熟，促进轴突髓鞘化。另外MMPs可通过水解轴突受体，辅助轴突不断与不同信号的结合，完成神经元的迁徙，促进神经突起的成长。中枢神经系统在发育过程中，脑血管系统的发育与神经元的发育密切相关，完善的神经血管发育可促进神经元的再生，促进患者中枢神经系统的结构和功能的恢复。血管内皮细胞分泌的MMPs可通过不断降解细胞外基质，并向血管再生因子高浓度部位迁徙，最终至血管损伤部位，促进血管的再生。吕洋的研究中将表达绿色荧光蛋白（GFP）的转基因雌性小鼠的骨髓细胞移植到野生型雌性C57BL/6J小鼠以建立C57BL/6J.GFP嵌合体小鼠模型[15]，以视网膜激光光凝法诱导脉络膜新生血管，在诱导1d、3d后，小鼠的MMP-2表达快速增加占总表达量的64.21％，MMP-13表达量在诱导1d缓慢增加，7d时表达量最高，提示脉络膜新生血管对骨髓来源细胞表达基质金属蛋白酶有调控作用，说明MMP-13、MMP-2的高表达与血管的新生有关。
4.小结
在脑损伤后会发生一系列的病理生理反应，MMPs作为调控和重塑细胞外基质的重要因子，其异常表达会导致脑组织发生一系列的病理过程，在脑损伤早期MMPs的表达增加，会加重继发性脑损伤，在脑损伤恢复期，合理的MMPs表达可促进神经元轴突的再生和血管的新生，促进中枢神经系统的恢复。因此在以后的研究中，应对MMPs在脑损伤不同阶段的表达规律进行深入研究，为脑损伤后的治疗提供新的思路，在合适的时间点采取干预措施，发挥MMPs的双向调节作用。
参考文献：
[1]郑超，乔陈财，唐红军，等. 重型颅脑损伤患者血清NSE和MMPs的动态变化及临床意义[J]. 湖南师范大学学报（医学版），2016，13（4）：107-110.
[2]向飞，邓民强，汪逵. 高血压脑出血患者经丹参酮ⅡA治疗后血清白细胞介素-6及基质金属蛋白酶-9的动态变化[J]. 实用医学杂志，2015，31（1）：131-134.
[3]罗少杰，闫芳，郑哲，等. 马氏珠母贝基质金属蛋白酶基因MMP-17的克隆及表达分析[J]. 水产学报，2015，39（7）：978-988.
[4]张津华，马丽丽，李江坤，等. 糖尿病合并脑梗死患者外周血T淋巴细胞亚群与基质金属蛋白酶9的相关性[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2015，17（1）：67-69.
[5]林咸明，陈丽萍，姚旭. 不同时程电针预处理对脑缺血再灌注大鼠血脑屏障基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子的影响[J]. 针刺研究，2015，40（1）：40-44.
[6]侯虹丽，孙芳玲，艾厚喜，等. 莫诺苷对脑缺血再灌注大鼠皮层梗死周边区基质金属蛋白酶表达的影响[J]. 中国康复理论与实践，2015，21（1）：5-8.
[7]罗春梅，杨博. 急性缺血性脑卒中患者超早期基质金属蛋白酶表达水平与临床预后的关系简[J]. 海南医学，2016，27（21）：3545-3547.
[8]巩法桃，于立萍，李姗姗，等. 超早期强化降压对脑出血血肿扩大、血浆基质金属蛋白酶-9及神经功能的影响[J]. 中国现代医学杂志，2016，26（6）：32-36.
[9]Guilfoyle M R，Carpenter K，Helmy A，et al. Matrix Metalloproteinase Expression in Contusional Traumatic Brain Injury：A Paired Microdialysis Study.[J]. Journal of Neurotrauma，2015，32（20）：1553-9.
[10]Geissler M，Gottschling C，Aguado A，et al. Primary hippocampal neurons，which lack four crucial extracellular matrix molecules，display abnormalities of synaptic structure and function and severe deficits in perineuronal net formation.[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2013，33（18）：7742-55.
[11]郑克彬，刘艳峰，刘海鹏，等. 基质金属蛋白酶家族在颅脑损伤患者中表达水平的变化[J]. 中华实验外科杂志，2015，32（1）：178-179.
[12]胡怀强，耿兵，牛兵，等. 热打击对大鼠血脑屏障通透性及紧密连接蛋白Occludin的影响[J]. 中华急诊医学杂志，2016，25（11）：1424-1427.
[13]黄志纯，田新华，丰伟，等. 重型颅脑损伤患者血清NSE和MMPs的动态变化及临床意义[J]. 中华神经外科杂志，2014，30（1）：67-70.
[14]王新施，曾庆意，朱振国，等. 咪唑克生对EAE小鼠血脑屏障通透性及对MMP-9/TIMP-1的影响[J]. 中国病理生理杂志，2014，30（12）：2254-2258.
[15]吕洋，侯慧媛，王雨生. 脉络膜新生血管小鼠微小RNA对骨髓来源细胞表达基质金属蛋白酶的调控作用[J]. 中华实验眼科杂志，2015，33（1）：10-15.
论文作者:韩永成
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第16期
论文发表时间:2017/11/24
标签：基质论文; 细胞论文; 损伤论文; 神经元论文; 颅脑论文; 血管论文; 轴突论文; 《中国误诊学杂志》2017年第16期论文;