绥化市人民医院 152062
【摘 要】目的 研究分析在急性心肌梗死治疗中联用氯吡格雷和阿司匹林疗效是否优于单用阿司匹林。方法 选择在2004年3月至2009年10月入住我院接受治疗的急性心肌梗死患者作为研究对象。采用随机分组分成A组（氯吡格+阿司匹林组）33例，B组（阿司匹林组）31例，分别给予标准治疗+氯吡格雷联合阿司匹林治疗和标准治疗+阿司匹林治疗。观察血管再通率、再闭塞率及90 d时左室射血分数（LVEF）、凝血指标、血小板聚集率。结果 A组的90 d时LVEF高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）；部分凝血酶原时间（PT）与凝血酶原活动度（PA）上变化均不显著，无统计学意义（P>0.05）；而活化部分凝血酶时间（APTT）两组治疗后均出现升高，变化有显著性统计学差异（P<0.05）；血小板聚集率（PAR）A组降低比B组更显著，治疗前后比较差异有显著性意义（P<0.05）；A组再闭塞率低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）；A组血管开通率高于B组，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 在治疗中氯吡格雷联合阿司匹林近期和远期疗效优于单用阿司匹林。
【关键词】急性心肌梗死；氯吡格雷；阿司匹林
急性心肌梗死发病率逐年上升，目前抗血小板治疗是其治疗的重要组成部分之一[1]。阿司匹林和氯吡格雷是经过大量安慰剂对照随机临床试验证实的可防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物[2]。阿司匹林和氯吡格雷分别通过阻断血栓烷介导和ADP介导的聚集通路而抑制血小板聚集，氯吡格雷联用阿司匹林可同时抑制这两条通路，比单用这两种药物作用更大。本试验研究氯吡格雷+阿司匹林的近期和远期疗效是否优于单用阿司匹林。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2004年3月至2009年10月收住我院的AMI患者64例，发病到就诊时间（8.36±1.78）h，无明显周围组织灌注不足的表现，年龄小于70岁者，所有病例均符合诊断标准及评定方法[3]。患有活动性胃黏膜出血、溃疡、慢性肾功能不全、肝脏疾病、感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病者以及有出血倾向者均不入选。并除外近期（2周内）手术以及对实验药物过敏史者。随机分为2组：A组33例，男21例，女12例；平均年龄64.8岁；下壁梗死19例，广泛前壁梗死6例，前间壁梗死5例，高侧壁梗死3例。对照组31例，男20例，女11例；平均年龄65.2岁；下壁梗死18例，广泛前壁梗死5例，前间壁梗死3例，高侧壁梗死4例。2组一般情况具有可比性。
1.2 治疗方法 30 min内静脉泵入尿激酶150万U，A组患者即刻嚼服氯吡格雷300 mg+阿司匹林300 mg，次日继以氯吡格雷75 mg，口服，1次/d；拜阿司匹林300 mg，口服，1次/d，3 d后改为100 mg，口服，1次/d。B组患者即刻嚼服拜阿司匹林300 mg，次日继以300 mg，口服，1次/d，3 d后改为100 mg，口服，1次/d。余治疗均按急性心肌梗死的标准治疗。
1.3 观察指标 观察2组胸痛缓解时间、心电图变化、血常规、凝血指标（包括部分凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PA）、活化部分凝血酶时间（APTT），用凝固法测定）、心肌酶、血小板聚集率（PAR）用二磷酸腺苷作为诱导剂，比浊法测定）等。
1.3.1 溶栓再通判断指标[4]①心电图抬高的ST段于2 h内回降>50%；②胸痛于2 h内基本消失；③2 h出现再灌注性心律失常；④血清CK-MB峰值提前出现，在发病14 h内，具备上述4项中的2项或以上者，但②③组合不能判断再通。
1.4 疗效评定标准
1.4.1 临床疗效评定标准 显效：症状消失或基本消失，CK-MB峰值提前出现；有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻；无效：症状与治疗前相同；恶化：症状较治疗前加重。
1.4.2 心电图判定标准 显效：ST-T移至等电位线；好转：ST-T下移0.05~0.2 mV；无变化：治疗前后ST-T变化小于0.05 mV；恶化：治疗后ST-T示缺血改变加重。
1.5 统计学方法 所有实验数据采用SPSS10.0软件包进行统计，计量资料以均值±标准差（x±s）表示，用两样本均数行t检验。计数资料用百分率表示，采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 A组显效27例，有效4例，无效2例，总有效率93.94%；B组显效22例，有效4例，无效5例，总有效率83.87%。治疗组疗效明显优于对照组（P<0.05）。
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2.2两组间血管再通率、再闭塞率及LVEF比较 治疗前后A组的再闭塞发生率低于B组，差异有统计学意义，P<0.05。A组的90 dLVEF大于B组，差异有统计学意义，P<0.05。A组血管再通率亦高于B组，差异无统计学意义，P>0.05。
2.3 两组患者治疗前后凝血指标及血小板聚集结果比较 治疗前后A组和B组在部分凝血酶原时间（PT）与凝血酶原活动度（PA）上变化均不显著，无统计学意义（P>0.05）；而活化部分凝血酶时间（APTT）两组治疗后均出现升高，变化有显著性统计学差异（P<0.05）；血小板聚集率（PAR）A组和B组在治疗前后均出现下降，治疗前后比较差异有显著性意义（P<0.05）。A组和B组在治疗前后PT及APTT均出现升高，但两组间的升高变化率比较差异无显著性意义（P>0.05），而两组在治疗前后PA均出现降低，但两组间降低变化情况比较差异无显著性意义（P>0.05）；此外A组和B组在治疗前后PAR均出现降低，但A组PAR降低B组的降低更显著，两组间比较差异有显著性意义（P<0.05）。
3 讨论
急性心肌梗死（AMI）通常因冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀诱发血栓形成使心肌供氧突然减少所致。多数病例事先并无严重狭窄，但往往为不稳定斑块，其特点为脂质核心大，纤维帽较薄，平滑肌细胞少量而多炎性细胞浸润而易于破裂。临床实验明确证实，溶栓或介入治疗可使AMI患者明显获益，冠状动脉造影显示，AMI患者栓塞相关血管多为完全闭塞病变，病例形态学研究证实 AMI患者冠脉内为含大量纤维蛋白的红色血栓。
阿司匹林治疗ACS患者长期预后疗效已被循证医学所证实。其抗血小板作用主要通过对血小板环氧化酶1（COX-1）多肽键上第529位丝氨酸残基乙酞化，而使该酶失去将花生四烯酸（AA）转变为前列腺素内过氧化物（PGG2、PGH2）的能力，阻断了PGE2和TXA2的形成途径，进而达到抑制血小板聚集的作用。ISIS-2研究显示阿司匹林在急性心肌梗死治疗中的重要作用，虽然阿司匹林能改善AMI患者的预后，并且也增加溶栓治疗的有效性，并且已有较多的文献报道阿司匹林抵抗现象[5，6]。目前发现有少数冠心病患者在服用小剂量阿司匹林后仍有急性冠脉综合征（ACS）发生，加大剂量不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应（如哮喘、胃肠道出血）增加，这种现象称为阿司匹林抵抗，因此阿司匹林无法降低这类患者急性冠脉事件发生率。
氯吡格雷是一种新型的唾吩并毗吮类衍生物制剂，为高效的抗血小板药物，其作用机制与阿司匹林不同，主要选择性地与血小板表面腺昔酸环化酶偶联的二磷酸腺昔（ADP）受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，ADP与受体结合是激活GPIIb/IIIa受体的重要途径，后者是纤维蛋白原的结合位点。纤维蛋白原连接血小板，造成血小板聚集，因此，氯吡格雷能强有力地抑制GPIIb/IIIa受体激活及其与纤维蛋白原结合[7]；氯吡格雷通过阻断血小板活化途径，抑制释放和表达炎性介质产生抗动脉硬化作用[8，9]。另外，氯吡格雷可促进一氧化氮NO的合成。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450CYP酶系（主要是CYP3A亚族），其中CYP3A4起关键作用氧化，转化为对血小板ADP受体有非竞争性拮抗作用的不稳定活性代谢产物，这种活性产物含有一个活化巯基集团，可与血小板受体P2Y12的半光氨酸残基之间形成一个二硫键，不可逆的抑制血小板ADP受体，从而发挥其强大的抗栓作用。目前已经有很多基础及临床研究证实一部分患者存在对氯吡格雷的低反应性或无反应性，这种现象称为氯吡格雷抵抗（clopidogrelresistance，CR）。氯吡格雷抵抗患者的血小板反应性增高，这类患者代表了一组高危患者，具有较高的终点事件（心血管死亡，再梗死或严重出血等）发生率。
联合应用阿司匹林+抗凝+抗血小板治疗，代表了一种最有效治疗。氯吡格雷和阿司匹林联合使用具有协同作用，以上这些机制共同作用以抑制血小板聚集，阻断凝血系统激活，可以延缓或终止急性冠脉综合征患者冠状动脉内血栓的形成。PCI-CURE研究证明联合氯吡格雷和阿司匹林治疗与单独使用阿司匹林治疗相比，可使缺血事件的发生率下降31%。CAPRIE[12]和CURE]试验证实，氯吡格雷可显著减少各类缺血事件的发生，效果优于阿司匹林，与阿司匹林合用效果更佳。
本研究中发现，急性心肌梗死患者在应用氯吡格雷+阿司匹林或单用阿司匹林治疗后，患者PT及PA变化均不明显，无统计学意义（P>0.05）；而活化部分凝血酶时间（APTT）两组均较治疗前延长，变化有显著性统计学差异（P<0.05）。APTT是反映血浆中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平的指标，是内源性凝血系统的筛选试验。而有关抗血小板药物导致APTT时间延长的报道研究尚不多，其确切机制尚不明了。此外氯吡格雷组和阿司匹林组在治疗前后PAR均出现降低，但氯吡格雷+阿司匹林组PAR降低较阿司匹林组更显著，两组间比较差异有显著性意义（P<0.05）。左室射血分数则A组（47.83%）明显高于B组（34.11%），两组间比较差异有显著性意义（P<0.05），这可能与氯吡格雷较完全地抑制血小板，同时可能与联用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治疗，而有效减少阿司匹林和氯吡格雷抵抗性，从而进一步改善心肌灌注有关。这提示A组存活患者将会有较好的心功能，远期预后可能比B组好。总的来说，本研究说明氯吡格雷和阿司匹林联合治疗急性心肌梗死对近期和远期均有良好的疗效，特别对于一些没有能力开展阿司匹林和氯吡格雷抵抗性检测，以及不能进行AMI急诊PCI的基层医院，值得临床推广使用。
参考文献：
[1] 陈灏珠.心脏病学.人民卫生出版社，2001：407.
[2] 叶任高，陆再英.内科学.人民卫生出版社，2000：305.
[3] 史旭波，胡大一.急性冠脉综合征抗栓治疗进展.中国心血管病研究杂志，2003，1（1）：75-78.
论文作者:赵丽娟
论文发表刊物:《航空军医》2015年14期
论文发表时间:2015/12/8
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