【摘要】乙型肝炎病毒(HepatitisB virus，HBV)感染是一种严重的全球性的公共健康问题。每年有近百万人死于HBV感染引起的肝衰竭和肝细胞癌等相关疾病。HBeAg 阴性慢性乙肝因其复发率高,疾病进展隐匿，临床转归差引起肝病专家学者的普遍关注。有研究指出肝功能指标与肝纤维化之间有着紧密的联系。本文将就HBeAg 阴性CHB患者肝功能及纤维化指标间关系的研究进展做一综述。
【关键词】HBeAg阴性，慢性乙肝，肝功能指标，肝纤维化指标
乙型肝炎病毒(HepatitisB virus，HBV)感染是一种严重的全球性的公共健康问题。2006在中国乙型肝炎流行病学调查，全国一般人群的乙肝表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)携带率为7．18％ [1]。每一年有近百万人因HBV感染引发的肝衰竭和肝细胞癌等相关疾病而去世。其中HBeAg 阴性慢性乙肝因其复发率高,疾病进展隐匿，临床转归差引起肝脏病专家学者的普遍关注。
欧洲肝病指南提出对出现肝纤维化的 CHB 患者尽早的抗病毒治疗可以阻滞病情发展，降低相关并发症的出现，因此摸索能早期敏感反映肝纤维化程度的检验指标十分重要[2] 。
近年来，医学专家通过对肝纤维化、肝硬化大量医学实验研究发现一部分血清学指标具有对其诊断及判断预后有一定的意义。常用的肝纤维化血清标志物包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TBiL）、血清白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）及肝纤四项（血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PCIII)、Ⅳ胶原(IV-C)）等。
国内林国贤[3]等人认为慢性乙型肝炎肝纤维化进展与肝脏炎症活动相关；肝功能显著损伤者，肝组织病理检查明显异常。研究表明[4]，ALT、GGT、ALP、TBIL、PA、CHE、白蛋白/球蛋白的增加或减少，与肝纤维化之间联系紧密。现就HBeAg 阴性CHB患者肝功能及纤维化指标间关系的研究进展做一综述。
1972年瑞典科学家麦格纽斯首次发现了一个以前未报告的可溶性HBV抗原，这种抗原与澳抗及核心抗原的性质都不同，命名为HBeAg［5］。 一般认为HBeAg是通过免疫耐受诱发HBV出现持续性感染 ，HBeAg 是宿主细胞的靶抗原，在与人体抗原协同作用下，在肝细胞表面引发人体的免疫应答，HBeAg可调节肝细胞的免疫应答，降低人体细胞免疫途径的细胞毒活性，导致宿主细胞对HBV的免疫耐受[6]，由于肝脏细胞的损伤引起肝功能的异常，肝纤维化是在反复损伤和修复过程中发生的。
1989年英国研究人员首次发现HBeAg阴性肝炎是由乙型肝炎病毒C区突变引起的。变异后的HBV表现为 HBeAg 阴性，ALT血清浓度持续或间歇上升，血清 HBV DNA 载量＞2000 IU/ml，学者称这种慢性乙型肝炎为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
过去以为HBeAg血清转换提示乙肝病毒消失、疾病康复，但是上世纪80年代末有专家发现亚洲的部分CHB患者在HBeAg转阴后病情出现多次反复并加重，最后发生肝硬化、肝衰竭和肝癌等终末期肝病[7]。慢性乙肝患者 HBeAg连续滴度大于正常值提示 HBV 持续复制，反映肝脏炎症的活动期，而且进展为肝硬化的可能较大［8］ 。邓兰[9]研究指出，随着CHB患者血清 HBeAg 滴度下降，肝功能指标出现明显好转，与肝功能指标具有明显正相关性，然而肝组织的炎症和肝脏纤维化则表现为负相关性，有明显的加重趋势。
研究表明［10］，相比 HBeAg 阳性的 CHB 患者，HBeAg 阴性 CHB 患者即使仅有ALT 少量增加，也可能出现明显的肝脏炎症和纤维化。HBeAg阴性 CHB 患者肝纤维化的发生率约为4.4%,比HBeAg阳性 CHB患者临床转归差[11]。这种现象可能是因为HBeAg阴性患者的ALT和HBV-DNA浓度时常变化，病情反复，但自发缓解率低，因此发展为肝硬化、肝癌的几率就越大[12] 。
ALT大部分存在于肝细胞浆内，其细胞内浓度水平高于血液中浓度的1000-3000倍。肝细胞损伤或坏死，都可促使血清中的ALT水平上升。仅有1%的肝细胞损伤即可导致血液中的ALT水平上升一倍。ALT水平与肝炎程度呈正相关。
AST是反映肝细胞坏死的标准，且与肝脏炎症等级呈正相关。对于肝纤维化、肝硬化的检测准确度较高。可以结合ALT反映肝功能的状况，如多次检测ALT/AST比值均为1或更少则提示为肝硬化或早期肝硬化。
HBeAg阴性CHB患者的血清ALT 、AST、TBiL、ALB等的水平随其炎症级别上升而升高，而且ALT 、AST、TBiL等的血清水平能够判断HBeAg阴性CHB患者炎症级别[13]。炎症是促进纤维化发展的重要因素。凝血因子主要由肝细胞合成，当肝细胞被破坏时，凝血因子生成降低，PTA延长。
HA是肝细胞外基质蛋白多糖的重要组成部分。当肝组织破坏时，HA的生成大于降解，促使血清中HA 的水平上升。PCIII是 Ⅲ 型胶原的前体，PCIII
能够反提示Ⅲ型胶原代谢及肝组织纤维化的水平，与肝纤维化的水平呈正相关。LN为基底膜中独有的非胶原性结构蛋白， LN水平可以提示肝纤维化的进程与严重程度。IV-C是构成基底膜的主要成分，主要由基膜分解而来，反映基质胶原合成与降解的速率和肝纤维化水平。
胡恒贵[14]等研究结果表明，在慢性肝炎轻、中、重度和肝硬化中HA和PCIII浓度依次升高，且肝脏炎症活动越显著，其增幅更大。肝硬化患者LN及IV-C水平显著高于无肝硬化者，而慢性中、重度乙型肝炎患者IV-C水平显著高于慢性轻度肝炎患者。在肝纤维化4项中，有3项或以上的指标升高对肝纤维化的程度和诊断有重要意义，这与郑利平、刘健报道结果相似［15-16］。
2011年，张妍琴[17]等研究发现随着肝炎程度的加重，从轻度到重度肝炎， ALT、 AST 在检测结果呈上升趋势，这与肝纤4项变化一致，提示可能和肝纤4项存在相关性。这与李忻[18]的研究发现一致，血清肝纤4项与PT、ALT水平在肝纤维化各期均有不同水平升高，与肝纤维化水平有较好的相关性，且与肝组织破坏和肝纤维化水平呈正相关。
仇红霞[13]等报道认为，HBeAg阴性CHB患者血清TBiL、ALT、 AST、ALB、PTA水平和患者的肝脏炎症等级相关；血清 HA 浓度和肝脏纤维化程度相关，这些指标可以提供HBeAg阴性CHB患者肝纤维化程度和预后的参考。
相关研究结果表明[19]，与无肝硬化患者相比，HBeAg 阴性的CHB合并肝硬化患者 AST/ALT 上升，A/G 下降，可以反映出HBeAg 阴性的CHB并肝硬化患者肝细胞损害程度较重，肝纤维化水平较重，患者多预后较差。HBeAg 阴性的CHB并肝硬化患者血清 HA水平明显高于无肝硬化的乙肝患者，据此可知HA与肝功能指标具有良好相关性。
但一部分研究结果提醒HBeAg阴性CHB患者肝功能与肝脏纤维化并没有明显的相关性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆廖宝林[20]等人研究指出 HBeAg阳性与HBeAg 阴性患者比较显示HBeAg 阴性患者肝纤维化程度较HBeAg阳性患者重，与国内的文献报道相似［21-22］。但肝功能与CHB 患者的纤维化分期无明显相关性，不能反映纤维化水平。
Alam S[23]等研究显示不论HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者, 随着ALT浓度上升肝炎分级积分都会升高, 在HBeAg阳性患者ALT升高与肝纤维化分期紧密相关, 但HBeAg阴性患者ALT浓度上升与肝纤维化分期无明显的相关性。这与国内陈云[24]等人报道结果相似。
我国肝硬化的疾病进展往往是亚临床的，直到表现出失代偿症状的时候才诊断，而这时诊治的最佳时间已失去。肝硬化失代偿的预后很差，有研究报道其五年存活率只有28％[25]。因而，HBeAg 阴性肝功能和肝纤指标间关系的研究对于肝纤维化、肝硬化的诊治及预后十分重要。
综上可知，常规肝功能检测能够反映肝脏功能变化，对判定肝纤维化程度上有一定的价值，但仍有一定局限性。目前国内对于HBeAg阴性和阳性CHB患者肝功能与肝纤维化指标间关系有何异同的研究较少，这里不能提供较有说服力的证据证明其有何异同，但大部分文献提示HBeAg阴性CHB患者肝纤维化水平较阳性患者程度重，分析其中一部分原因可能是由于HBeAg阴性CHB患者病程较阳性患者病程更长，炎症多次反复所致。因此，HBeAg 阴性肝功能和肝纤指标间关系的研究结果目前仍具有一定的局限性。对于HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者肝功能及纤维化指标间关系仍需要进一步的深入探讨。
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论文作者:倪作武,王宏宾
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月下第6期
论文发表时间:2017/5/18
标签：阴性论文; 患者论文; 乙型肝炎论文; 血清论文; 肝纤维化论文; 肝硬化论文; 肝功能论文; 《医师在线》2017年3月下第6期论文;