1李莎 2郭光强
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【摘要】：肉毒素是目前已知最剧烈的毒物之一, 曾在战争中用作生化武器。现在越来越广泛的用于医学治疗。本文对肉毒素的概念、作用机制、适应症、禁忌症及肉毒素治疗中的副作用及中毒后处理作出总结，以利于肉毒素治疗更有效与规范化。
【关键词】：肉毒素的概念、作用机制、型活性强
1、肉毒毒素概述：肉毒素是厌氧菌梭菌属肉毒杆菌释放的一种外毒素, 共有8 个血清型。研究较多的是A、B 两种亚型, A 型活性强、作用时间长,、毒性也最强，临床应用以A 型为主，B型可作为对A型抗毒素产生抗体患者的替代治疗。肉毒毒素能识别细胞膜表面的神经节苷脂，这决定了肉毒素能特异性的与神经末梢结合。 另外肌注肉毒素对于正在活动的肌肉作用最佳，这与神经毁损疗法的对比有明显优势，肉毒毒素仅作用于抽搐的肌肉 [1 ]。近期研究发现肉毒素除了抑制突触小泡中乙酰胆碱的释放外, 对其它神经递质包括谷氨酸、P物质等的释放也有一定的影响; 肉毒素可以减轻辣椒素诱发的痛觉超敏现象[2], 因此肉毒素现在越来越广泛的应用于疼痛治疗领域。
2、肉毒素治疗的适应症：既往肉毒毒素主要应用于美容，该文主要是针对肉毒素医学治疗进行综述。
2.1肌肉活动性增加
肉毒素在神经系统疾病的最重要的用途是治疗肌肉活动性增加。局灶性肌张力障碍，如眼睑、颈部肌张力障 碍是肉毒素治疗的最好适应症性肌张力障碍。对于躯干、下肢肌张力障碍的治疗需要大剂量的肉毒素和新制剂，如A2亚型。对于广泛的或节段性肌张力障碍外科治疗更有效。
对于面肌痉挛，减压手术成为过时的第一线治疗。目前首选治疗为肉毒素，所需的剂量通常是小于在眼睑痉挛，注射间隔时间亦较长。
痉挛性发声障碍，肌张力障碍累及声带肌肉，也是一个良好适应症。
卒中后肌痉挛是最普遍的和重要的发达国家的健康问题，高达65%的患者存活的脑卒中患者患上它。几个随机对照试验结果发现肌注肉毒毒素能明显改善卒中后肌痉挛[ 3]。现在在英国，法国，德国和日本等多个国家，已批准使用肉毒素治疗卒中后上肢和下肢肌痉挛。近几年在我国肉毒素注射在卒中后肌痉挛的临床应用亦越来越广泛。有趣的是，卒中后上肢痉挛患者注射肉毒素后改善肌张力障碍及后期的康复疗效几乎是永久性的，不需要重复注射。有人认为，肉毒毒素可直接作用于神经中枢或通过改变肌肉活动的传入促使脊髓突触重组[ 4 ]。另一种可能性治疗后的患者活动性增加，减弱的健侧大脑半球对患侧大脑半球的抑制作用。
因分泌汗液的交感神经纤维也是胆碱能神经纤维，故肉毒毒素也被用于控制多汗症及腋臭。
2.2 疼痛
顽固性疼痛或复杂区域疼痛综合征是另一个最近增加的重要临床适应症。肉毒毒素可释放疼痛相关神经递质及显著降低疼痛敏感的辣椒素受体（TRPV1）的表达 [5 ]导致患者的疼痛阈值逐渐提高，其次是改善局部肌紧张及血液循环。大量研究证实多种病理性疼痛的发生与脊髓背角的中枢敏感化存在密切关系,体内有多种介质参与疼痛中枢敏感化的形成,其中兴奋性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸等)在疼痛中枢敏感化的形成过程中起重要作用。肉毒毒素能治疗中枢敏感化，因此对于偏头痛、脑卒中后疼痛包括丘脑痛在疼痛部位皮下注射肉毒素也是有效的。[6 ]慢性偏头痛是一种临床常见的的严重致残性头痛。尽管用于偏头痛急性发作期及预防的药物有很多，但证据支持的对于偏头痛预防的疗效及耐受性较好的只有托吡酯和A型肉毒素，A型肉毒素已被FDA批准为慢性偏头痛的预防性治疗。
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2.3 膀胱过度活动症（OAB）
逼尿肌反射亢进是膀胱过度活动症的症状（OAB）的原因，主要表现为尿频、尿急与夜尿增多。第一线的OAB管理包括液体摄入量的建议膀胱训练，辅以抗胆碱药物，肉毒毒素正在探索作为一种替代治疗[ 7 ]。注入膀胱内表面下调TRPV1和毒蕈碱受体的表达，触发逼尿肌。尽管技术困难，这种技术将被广泛用于这些患者不久的将来。
2.4 癫痫
有研究表明肉毒毒素抑制中枢神经系统谷氨酸盐的释放。因此肉毒毒素可用于管理难治性癫痫[8]。在癫痫病灶谷氨酸大量释放诱导的兴奋性突触后电位（EPSPs）导致大脑皮层异常兴奋。肉毒毒素会选择地抑制这些活跃的神经元，而其余的神经元的功能正常。这种方法有可能成为一种替代外科手术治疗难治性癫痫的新型治疗方法。最大的问题是药，和立体定向装置，脑脊液注射现在还在研究中。
2.5 咬肌肥大、腓肠肌肥大等
早在上世纪70年代就发现在小鼠的腿部肌肉内注射肉毒素A 后, 解剖注射部位的肌肉, 发现肌纤维萎缩, 神经纤维发芽[9] 。现在这一作用已被用于治疗咬肌肥大[10]、腓肠肌肥大等。
3、肉毒素A的副作用
治疗剂量的肉毒素在临床使用30 多年, 未见严重不良反应的报道。并发症的产生通常与操作者的技术及适应症掌握有关，常见的副作用如下:
3.1 注射局部反应: 肉毒素在进行颈部的肌肉或喉部的肌肉注射后, 可能出现短暂的声嘶、误吸, 吞咽障碍、呼吸困难； 肉毒素眼部注射后的不良反应有眼睑下垂、局部水肿和瘀斑、眼睑闭合不全以及暴露性角膜炎 ；肉毒素面部注射后的副反应通常为: 上唇下垂、鼻唇沟变浅、表情不自然、额部紧绷感、邻近部位皱纹加深[8] 。
3.2 远隔部位肌肉的反应: 局部注射治疗剂量的肉毒素A 后, 在远隔部位肌肉也发现了广泛轻度的单纤维肌电图异常, 主要表现为颤抖值和肌纤维密度增加。说明肉毒素注射后可以引发远隔部位肌肉的反应, 但作用机制还不清楚。然而, 临床上未见远隔部位肌肉的运动减弱[ 9] 。
3.3 肌肉组织学改变:注射部位的肌肉萎缩。
4、禁忌症
已知对A型肉毒素及配方中任一成分过敏者、皮肤感染期或皮肤疱疹、异物肉芽肿病史者、系统性免疫疾病者、神经肌肉疾病者（如：重症肌无力、Lambert-Eaten综合征、运动神经元病等）、妊娠期或哺乳期妇女、相同部位填充过其他永久材料者，或在人选前3 个月内曾使用过肉毒素或贝可芬等影响神经肌接头的药物。
5、治疗中肉毒素中毒的处理：肉毒素直接作用于颅脑神经核和外周神经肌肉接头,阻碍乙酰胆碱释放, 影响神经冲动的传递, 导致肌肉麻痹, 特别是呼吸肌麻痹是肉毒素中毒致死的主要原因，如果在治疗过程中发现有肉毒素中毒主要是予以积极对症治疗, 避免肺部感染及其他并发症的出现，必要时气管插管呼吸机辅助通气。有关肉毒素治疗中毒患者体内肉毒素的定性定量测定及是否需要使用肉毒抗毒素治疗, 尚需进一步探讨。
【参考文献】：
[1] Ryuji Kaji.New and emerging indications of botulinum toxin therapy.Parkinsonism and Related Disorders 17 (2011) S25eS27
[2]何明伟 倪家骧，肉毒素治疗慢性疼痛的进展[ J]，中国疼痛医学杂志 2007, 13, ( 5)
[3] Simpson DM, Alexander DN, O’Brien CF, Tagliati M, Aswad AS, Leon JM, et al.Botulinum toxin type A in the treatment of upper extremity spasticity:
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1996;46:1306e10.
论文作者:1李莎,2郭光强
论文发表刊物:《医师在线》2015年12月第24期供稿
论文发表时间:2016/4/22
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