邵丽娟1 向菲2（通讯作者） 时立新3
（1贵州医科大学研究生院 贵州 贵阳 550004）
（2贵阳市第二人民医院内分泌代谢病科 贵州 贵阳 550081）
（3贵州医科大学附属医院内分泌科 贵州 贵阳 550004）
【摘要】垂体促甲状腺激素（TSH）腺瘤是垂体瘤的一种，主要因分泌过多TSH导致甲状腺功能亢进及甲状腺肿大，瘤体较大时可侵犯周围组织导致视野缺损、视力下降、头痛及垂体前叶其他激素分泌不足。阐明TSH腺瘤的发病机制、诊断及治疗对于其防治有重要意义。本文通过复习文献就当前TSH腺瘤发病机制及诊治进展进行综述。
【关键词】促甲状腺激素腺瘤；中枢性甲亢；垂体瘤
【中图分类号】R736.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）14-0011-02
1.发病机制
TSH腺瘤是一种较少见的垂体瘤，其发病机制一直存在争议，下丘脑调节功能异常；基因突变致细胞性质改变；外周细胞因子，激素或受体异常等几种理论在过去被提出。人们一直认为下丘脑因素为垂体瘤发病的主要原因，然而在1995年Mantovani等人就报道了TSH腺瘤与其他垂体瘤一样为单克隆起源，之后也有学者的研究证实了TSH腺瘤为单克隆起源，下丘脑调节功能异常在TSH腺瘤的发病中并非为主导地位。
1.1 原癌基因、抑癌基因改变
目前已发现的原癌基因和抑癌基因有几十种，TSH腺瘤至今仍未发现常见原癌基因（尤其是Ras,gsp）和抑癌基因（P53、MEN-1）突变的报道，也没有发现G蛋白突变及体细胞促甲状腺激素释放激素（TRH）受体突变的报道。有学者研究发现RAS基因在部分垂体肿瘤转移及侵袭性催乳素(PRL)瘤中发现了突变，而多数关于垂体瘤的研究中并未发现RAS基因突变，考虑RAS基因突变可能与垂体肿瘤侵袭性相关[1]。垂体瘤转化基因是原癌基因的一种，其可诱导体外细胞的转化和体内肿瘤的发生，已有研究报道其在垂体瘤和其他肿瘤中有高表达，并和肿瘤的侵袭性生长有关[2]，其在TSH腺瘤发病中的作用需进一步的研究。芳香烃受体相互作用蛋白（AIP）基因为抑癌基因，其胚系突变与家族单纯性垂体瘤及部分散发性垂体瘤相关，AIP基因突变与垂体瘤细胞的增殖及复发有关[2]，目前在TSH腺瘤患者中暂未发现AIP基因突变。
1.2 细胞因子，激素或受体异常
垂体特异性转录因子是垂体TSH细胞，PRL细胞，生长激素（GH）细胞和基因转录的调节者,主要在垂体前叶表达，能识别DNA序列，并影响基因转录。主要包含2种，Pit-1及Pit-2。研究显示Pit-1的过表达在TSH腺瘤患者中被检测到[3]，但其在TSH腺瘤发病机制中的具体作用有待进一步的研究。目前，已有研究发现TSH细胞中的甲状腺激素受体（TR）异常表达与TSH腺瘤发病有关，TR的异常选择性剪接在介导甲状腺激素对TSH的缺陷调节中起重要作用[4]，有学者通过克隆方法发现了新的甲状腺受体（TRβ4），该受体的异常表达可能促进TSH腺瘤中TSH的不适当分泌[5]。近年来的研究发现TSH腺瘤患者TSH基础分泌水平增加，昼夜节律紊乱，脉冲频率增加[6]，TSH分泌节律紊乱可能与TSH腺瘤发病相关。
2.TSH腺瘤诊断
TSH腺瘤患者主据临床表现、内分泌学检查，影像学检查进行初步诊断，确诊有待行病理学检查。临床上对于血清甲状腺激素升高而血清TSH不被抑制时应考虑TSH腺瘤可能，可进一步行性激素结合球蛋白（SHBG）、垂体激素、a亚单位、头颅MRI检查等协助诊断。
2.1 TSH腺瘤临床表现
TSH腺瘤好发于40～50岁人群，男女发病率无差异，主要临床表现有甲状腺功能亢进及甲状腺肿大，较少出现免疫性因素导致的眼征和胫前粘液性肿。大约25%TSH腺瘤为混合瘤，合并分泌垂体前叶其他激素[7]，合并分泌PRL及GH者最常见[8]。合并分泌GH者常表现为肢端肥大症及巨人症，部分患者甲亢表现突出，肢端肥大症状不明显，部分患者甲亢症状不明显，往往被肢端肥大症状掩盖。合并分泌PRL者有PRL升高表现，如闭经、溢乳及男性腺功能低下，目前有合并分泌促性腺激素报道，没有合并分泌促肾上腺皮质激素的报道[7]。TSH腺瘤患者可因瘤体较大而压迫周围组织，常见的压迫症状有视野缺损、视力减退、海绵窦综合征等，当瘤体浸润生长时可使垂体前叶其他激素分泌减少并出现垂体前叶功能减退。由于对TSH腺瘤认识的不足，过去的报道中有部分患者因有甲亢症状而被误诊为毒性弥漫性甲状腺肿而给予抗甲状腺药物及放射碘治疗，甚至行甲状腺切除术，这反而使瘤体增大，压迫症状加重。
2.2 TSH腺瘤内分泌学检查
TSH腺瘤患者典型的实验室检查为血清游离甲状腺激素升高，TSH水平不被抑制，SHBG常升高，促甲状腺激素受体抗体通常阴性，骨羧基端I型胶原铰链端肽升高，T3抑制试验及TRH兴奋试验对TSH腺瘤诊断有一定的帮助，但因国内无相应试剂，临床未常规开展。生长抑素敏感试验对诊断有一定的帮助，目前主要用于评估TSH腺瘤对生长抑素治疗的反应。
2.3 TSH腺瘤影像学检查
影像学检查在TSH腺瘤患者诊断中起重要作用，在明确是否有垂体腺瘤同时，还可了解瘤体大小，临床考虑TSH腺瘤患者排除禁忌后均应行鞍区MRI检查，TSH微腺瘤MRI表现为T1低信号或等信号，T2高信号，可伴垂体柄偏移。大腺瘤为T1等信号，T2高信号或等信号，肿瘤向上生长可有明显的鞍隔切迹，当瘤体较小时可行三维3D采集的高分辨率成像来提高检出率。由于TSH腺瘤表面有生长抑素受体，通过生长抑素类似物奥曲肽显像可协助定位。
3.TSH腺瘤治疗
TSH腺瘤为良性肿瘤，治疗方法有手术、药物及放疗，早期诊治可提高缓解、治愈率。
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3.1 手术治疗
经蝶窦入路垂体瘤切除术为TSH腺瘤首选治疗方案，术前生长抑素类似物的使用，使微腺瘤及部分大腺瘤患者能通过手术获得治愈，但手术能使巨大腺瘤的治愈率不超过60%。
3.2 药物治疗
TSH腺瘤主要的药物为生长抑素类似物，通过减少TSH腺瘤细胞分泌TSH起作用，有报道显示术前使用可使90%的患者血TSH 水平受抑制，40%患者瘤体缩小，70%患者甲状腺功能正常，对年纪小，不愿行手术，担心放疗术后垂体功能减退的患者可选择生长抑素治疗[9]。多巴胺受体激动剂主要用于合并分泌PRL患者，对单纯TSH腺瘤的治疗效果欠佳。因生长抑素药物价格贵，部分患者不能耐受其副作用，对于经济条件差或不能耐受其不良反应者术前可短期使用抗甲状腺药物。
3.3 放射治疗
放射治疗通常用于有手术、药物禁忌及术后有残留的患者，通常不作为TSH腺瘤治疗首选，包括普通放疗及放射外科治疗，放疗主要的不良反应为垂体功能减退[10]，应定期评估垂体功能，发现有腺垂体功能减退者应及时给予替代治疗。另外，在放疗早期可联合运用生长抑素类似物治疗。
4.TSH腺瘤治疗后评估及随访
TSH腺瘤治疗后应根据甲亢症状、内分泌学检查、影像学检查等进行综合评估，对未治愈患者通过评估后选择下一步的治疗方案。近年来，医学技术的发展使大部分微腺瘤及大腺瘤能治愈，但我国医疗水平存在地域差异，且瘤体纤维化程度高，易浸润生长，使手术治愈率低，术后垂体功能减退发生率高达50%11。因此，TSH腺瘤术后应规律随访，观察临床表现，监测甲状腺功能及垂体前叶激素，行垂体MRI检查了解病灶情况。
5.总结
TSH腺瘤为良性肿瘤，初步的研究认为TSH腺瘤与原癌基因和生长因子的过表达及抑癌基因的低表达等有关，但目前仍没有发现特定基因的改变，需要进一步的深入研究。医疗水平的发展使垂体瘤诊治率明显提高，但仍需加强对该病的认识，同时加强对患者的宣教及术后的评估和管理。
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论文作者:邵丽娟1,向菲2（通讯作者）,时立新3
论文发表刊物:《医药前沿》2018年5月第14期
论文发表时间:2018/5/8
标签：腺瘤论文; 垂体论文; 激素论文; 患者论文; 甲状腺论文; 基因论文; 受体论文; 《医药前沿》2018年5月第14期论文;