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【摘要】 2011年以来出现的几起注射用头孢西丁钠溶液变色问题引起了头孢粉针剂2号车间的高度重视。因此，为了提高产品稳定性，为公司创造更好的品牌优势，头孢粉针剂2号车间成立了QC小组，成员由生产技术人员、岗位操作人员及相关质量检测人员组成，并以“提高产品质量、降低产品成本”为工作核心进行有目的、有步骤的QC攻关，以期从根本上解决注射用头孢西丁钠溶液的变色问题。
【关键词】 黄色5号标准比色液；pH值；充氮；胶塞
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）07-0351-02
头孢粉针剂2号车间是2006年1月通过国家GMP验证，并正式投入生产的无菌制剂车间，且于2013年12月通过国家新版GMP验证。注射用头孢西丁钠是该车间生产的主要品种。生产设备是从德国Bosch公司进口，采用气流分装方式，具有速度快、装量稳定的特点，并有在线称重、自动调节装量的功能。而这次成立的QC小组成员均参加过厂级以及质量管理部组织的TQM知识学习，能熟练地掌握和运用TQC的有关质量管理分析和数理统计工具解决生产中出现的问题，提出的实施方案有计划、有内容、有对策、有措施、有记录、有检查、有负责人。另一方面，公司领导又提供了资金和技术方面的大力支持，这一系列因素都成了此次研究取得成功的关键。
1.研究目标及可行性分析
本次研究以30℃恒温加速试验三个月内，溶液如显色，与黄色5号标准比色液比较，均不得更深为目标，选取了2011年1～3月中每个月的三批重点留样（共9批）进行30℃恒温加速试验，并得到了其中2批产品的颜色检测数据浅于黄色5号标准比色液的结果。小组成员根据多年来丰富的生产经验，结合数据所显示的结果，分析得到本次研究的目标是可以实现的。
2.影响因素研究
经过调查研究，小组成员分别从人员、设备、物料、工艺、环境、检测以及其它等七个方面分析了可能导致注射用头孢西丁钠溶液变色的原因，并依次对这可能存在的原因逐一进行排查，确定了要因。首先，人员方面，分析导致溶液变色的原因是分装工段人员自身带入了异物，从而导致注射用头孢西丁钠溶液变色，于是小组成员确认分装工作人员在操作过程中穿着无脱落纤维、无静电连体服，佩戴无菌眼罩与手套进行操作，并现场跟踪8批产品的分装操作，确认人员无任何异物的带入，根据现场确认的结果，小组成员发现这并不是影响溶液变色的主要原因；第二，从设备层面看，分析可能是工器具处理可见异物检查不合格或者工器具处理pH值过高导致，于是小组成员采取连续跟踪8批产品的工器具处理的方法及全过程，发现处理后的工器具目测检查无异物，最终淋洗水做可见异物检测均合格，而最终淋洗水的pH值也均在5.8～6.2之间，这一结果表明工器具处理也不是影响溶液变色的主要原因；第三，考虑物料自身的问题，共有四点可能。首先考量是否西林瓶与药粉相容性差，小组成员通过开展试验，用低硼硅、中硼硅、高硼硅分别正置21天后，进行溶液的颜色检测，发现都符合规定，不深于黄色5号标准比色液。其次，考虑是否胶塞与药粉相容性差，将药品分别正置、倒置各放置21天后，进行溶液的颜色检测，正置的符合规定，倒置的深于黄色5号标准比色液。这一结果就表明胶塞与药粉的相容性差会导致注射用头孢西丁钠溶液变色。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆之后，又考虑是否是原料溶液的颜色检测不符合标准，小组成员通过连续统计20批原料的检测报告，进行调查分析，发现溶液的颜色检测均符合规定，不存在因为原料溶液的颜色不符合规定而导致成品溶液变色的情况。最后，研究是否原料的pH值过高，小组成员采取调查分析的方法，通过统计三起发生市场反馈的产品所用原料的pH值皆为6.8，处于原料pH值检测的上限。这一结果表明，原料的pH值过高也是影响成品溶液变色的主要因素；第四，工艺角度，小组成员统计了20批成品的残氧量，得到残氧量达20.5%的结果后，做小样20瓶，10瓶充入惰性气体，10瓶不做调整，都于30℃恒温放置10天后，进行检测，充入惰性气体的药品的颜色检测结果明显优于不充惰性气体的。这就说明药粉与西林瓶中的空气所发生的氧化反应也是影响溶液变色的主要原因；第五，小组成员通过一系列现场确认及调查分析得到了从环境角度看温湿度对药料性状的影响，如因生产过程温度过高、生产过程相对湿度过高、运输过程温度过高、运输过程相对湿度过高、储存过程温度过高、储存过程相对湿度过高等因素均不是导致注射用头孢西丁钠溶液变色的要因；最后考虑溶液的颜色检测数据不准确或溶液的放置时间过长对药品的影响，本小组成员通过现场确认的方式都排除了它们影响溶液变色的可能。
综合以上所有试验分析，可以得出以下三个因素是影响注射用头孢西丁钠溶液变色的主要原因：(1)原料的pH值过高 (2)药粉与西林瓶中的空气发生氧化反应(3)胶塞与药粉相容性差。
3.解决措施
针对以上确认的三个主要因素，小组制定了对策表并采取如下措施解决成品溶液变色问题：
3.1 要求供应商提供合理范围的pH值原料
根据原料检测报告的统计数据，对应查找相应产品溶液颜色的检测结果，车间将原料pH值的最佳控制范围定为：4.4～5.6，提供给原料供应商，要求必须按此标准增加pH值内控检测要求，且我公司会进行进厂原料pH值内控标准检测，严格控制原料的pH值。
3.2 分装过程中进行充氮保护
对分装机进行改造，增加充氮装置。小组成员从阀门大小（即压力大小）、充氮位置、充氮装置的形式，多方面着手运用头脑风暴法进行讨论，列出一切影响充氮的因素。制定可行方案进行小试，选择优劣方案，确定最佳方案。按小试方案进行试机，设定该品种的分装机速度为100%，要求加塞严密，残氧量越低越好。车间制备1000瓶小样，分装开始、中间、结束进行随机抽样的方法，通过正交试验的结果确定最优充氮方案，最终确定残氧量检测合格标准为不大于4.0%；并指定高纯氮的供应厂商，按照高纯氮标准操作规程进行理化项目及微生物的检测，最后对高纯氮终端进行除菌过滤，定期更换灭菌后的终端滤芯，并对终端滤芯进行完整性检测。
3.3 选择稳定的胶塞
选择目前行业好评的两个厂家的胶塞（A厂家、B厂家），用以上两个厂家以及现用厂家的胶塞各生产100瓶注射用头孢西丁钠的小样，每个厂家的分别进行倒置试验，每七天进行溶液的颜色检测。根据实验检测数据得知，B厂家的胶塞，药粉与其接触后的稳定性更优于A厂家和现用厂家。最终确定生产改用稳定性最佳的B厂家的胶塞。
通过以上三个措施的实施，车间成功解决了注射用头孢西丁钠溶液的变色问题，达到了攻关目标值，即在30℃恒温加速试验三个月内，溶液如显色，与黄色5号标准比色液比较，均不得更深。同时，因通过这次QC小组活动对充氮装置和充氮程序的成功改造，公司特授予我们小组“优秀QC小组”称号，提高了产品质量优势和品牌效应。
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论文作者:王正芳
论文发表刊物:《医药前沿》2016年3月第7期
论文发表时间:2016/5/27
标签：头孢论文; 溶液论文; 小组论文; 原料论文; 成员论文; 药粉论文; 过高论文; 《医药前沿》2016年3月第7期论文;