（1.长春中医药大学2015级硕士研究生 吉林长春 130000；2.通讯作者.长春中医药大学附院脑病科主任医师 吉林长春 130000）
摘要：脑卒中后认知障碍给社会和家庭带来了沉重的负担，早期对本病的干预及治疗尤为重要，近年来临床上应用黄连解毒汤治疗脑卒中后认知障碍越来越受广大医学学者的热爱，目前已取得一定的研究成果，本文分别从脑卒中后认知障碍的发病机制、毒损理论的建立，黄连的作用、药理研究等几方面进行论述，探讨黄连解毒汤治疗脑卒中后认知障碍的可行性。
关键词：黄连；毒损；脑卒中；认知障碍
目前国际上对于治疗脑卒中后认知障碍的研究越来越多，脑卒中后伴有认知障碍的患者对社会及家庭造成很大的负担。因此，对于脑卒中后认知障碍的患者进行早期干预及后期的治疗显得尤为重要。现在临床治疗脑卒中后认知障碍没有国际统一安全有效的药物，一般都是副作用大且价格昂贵，不能长久应用。越来越多的学者从中医药着手，研究中药制剂对脑卒中后认知障碍的作用，目前临床已取得巨大进步。其中黄连解毒汤对于治疗脑卒中后认知障碍作用尤为突出。
1.中医认识对认知障碍
认知是指人脑接受外界信息，经过加工处理转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知功能是大脑皮层高级活动的重要内容，与中医学中描述的“神志、神明”等密切相关[1]。中医认为认知障碍属中医 “愚痴 ”、“痴呆”、“白痴”、“呆痴”、“愚痴”、“神呆”、“呆病”、“健忘”、“善忘”、“文痴 ”等范畴[2]。虽然历代医家对脑卒中发病并未形成系统认识，大多数医家认为本病是本虚标实之证，肾精不足、气血亏虚为本，气滞、痰阻、瘀血为标。脑卒中认知障碍的发病机制，多是由于久病耗损、年迈体虚、七情内伤等病因，导致脏腑功能失调，气血津液输布失常，使脑失所养，或又夹杂风、火、痰、瘀、毒等病邪，致使脑脉痹阻，髓海失充，神机失用，脑窍失聪[3]。因此，本病的的治疗多以填精益髓，清热解毒为原则来指导临床用药。
脑髓理论最早见于《内经·灵枢·经脉》中明确指出“人始生，先成精，精成而脑髓生。”，《内经·灵枢·海论》[4]谓：“脑为髄之海，髓海有余，则轻劲多力，自过其度。髄海不足，则脑转耳鸣，胫眩冒，目无所见，懈怠安卧。”说明脑是诸髓之海，脑髓是脑功能发挥作用的物质基础。《素问阴阳应象大论》谓：“ 肾生骨髄”，脑髓首先来源于肾精，并依赖肾精的濡养，脑髓亦依赖后天水谷精气的充养，方能发挥其对生命活动的调控。脑髓，借气血津液精髓以行，借气血津液精髄以养[5]。现代医家在总结前人的基础上提出髓虚贯穿脑病发病的始终，毒损是脑病发生及病情加重的重要因素，髓虚毒损是脑病发病的病机关键。“毒损脑络”应当是中风病发病和损害的最直接病机。因此，解毒以祛除损害因素，从而恢复脑神的正常功能，是中风后认知障碍治疗的核心环节[6]。
2.现代医学对认知障碍发病机制的研究
现代医学对认知障碍可能的发病机制进行了多方位的探讨：①血管机制，大血管病被认为可通过直接损伤大脑而引起认知功能障碍，小血管病（腔隙性脑梗死、脑白质疏松、微出血和扩大的血管周围间隙）也与认知障碍的发生密切相关［7］；②脑血流量及其代谢机制，如颈动脉狭窄及脑血流量下降与认知障碍的发生密切相关［8］；③神经认知结构域机制，Papez 环路、前额皮层与纹状体环路受损，脑白质高信号，海马与内侧颞叶、幕下异常（小脑病变），以及灰质病变等结构域受损后将出现与之功能相对应的不同的认知功能障碍症状［9］；④神经网络机制，当慢性缺氧导致脑白质变性、轴突运输障碍时，神经网络连接受损，信息无法传递，最终引起认知功能障碍［10］；⑤遗传机制，Notch3 基因、载脂蛋白 E（Apo E）基因、高同型半胱氨酸血症、细胞间黏附分子-1、心房利钠肽基因的多态性等与认知障碍的发病相关。
3.对黄连解毒汤的认识
3.1中医对黄连的认识
黄连，始载于《神农本草经》“主热气目痛、眦伤泣出、明目、肠澼腹痛下痢，妇人阴中肿痛。久服令人不忘”，并置于上品药之列。《伤寒论》中共12方使用了黄连，如治疗痞证、结胸、少阴病、痢疾、呕吐等疾病。黄连是清热泻火药，应用广泛。按中医传统的说法，黄连能清之为“心里高兴”，人的悲痛称之为“心里难过”，人的烦躁失眠，神昏谵语、健忘、发狂称之为“心火上炎”。所以伴有烦躁不安的高热、吐血、皮下出血、尿血、口舌糜碎等证，可以使用黄连，第二，胃火。第三，肝火。第四，湿热。第五，热毒。
3.2中医对黄连解毒汤的认识
黄连解毒汤方出 《肘后方》卷二，名见 《外台》卷一引 《崔氏方》。其组成为黄连 9 g，黄柏 6 g，黄芩 6 g，栀子 14 枚。功效为泄火解毒，主治为一切实热火毒之证，三焦热盛。症见大热烦躁，口燥咽干，目赤睛痛，错语不眠；或热病吐血、衄血、便血，甚或发斑；外科痈疽疮疡。现亦用于胆道感染、脓疱疮、湿疹等属于实热火毒壅盛者。近年来随着医药科学的发展，人们对黄连解毒汤药理的研究也越来越深入，其作用及临床适应证更为广泛。
3.3现代医学对黄连解毒汤的认识
3.3.1中枢作用：黄连水煎剂能减少试验动物的自发运动量，能延长戊巴比妥的睡眠效果。小檗碱能加强大鼠大脑皮质的兴奋过程。
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3.3.2对消化道作用：止泻，促进唾液、胃液、胰液、胆汁分泌、反射性促进胃肠运动。
3.3.3抗炎作用：在以阻碍受精卵的肉芽形成为指标的抗炎作用。
黄连及小檗碱对各种病原微生物，特别是肠内细菌群有强烈的杀菌作用，其抗菌谱极为广泛。肠道菌群失调对心血管疾病有重要影响。心血管疾病的诸多危险因素，如高脂血症、肥胖、2型糖尿病和高血压均与肠道菌群失调密切相关，同时肠道菌群还可通过与环境因素和遗传因素的交互作用而间接影响疾病的进展。因此，纠正肠道菌群失调可能作为治疗心血管疾病的新策略。脑损伤激反应及并发症后过度使用抗生素，可致使肠道菌群失调。而黄连一个重要的抗菌作用，黄连能够通过调节肠道菌群的用于而治疗卒中后认知障碍[11]。
3.3.4抗氧化作用
张扬等[12]研究了黄连解毒汤对高脂血症模型大 鼠血脂指标及氧 自由基代谢的影响。结果显示各剂量组的黄连解毒汤能显著降低实验大 鼠血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白以及丙二醛的水平，并且可显著提高血清高密度脂蛋白水平和 SO D、G SH —Px 活性，能减轻肝细胞脂肪变性。说明黄连解毒汤能有效调节高脂血症大鼠血脂代谢，提高机体抗氧化能力，改善肝组织病理损害。
3.3.5抗动脉粥样硬化
李国强等[13]探讨黄连解毒汤对动脉粥样硬化大鼠血清中细胞间黏附分子一1（ICA M 一1）和血管细胞黏附分子一1（VCAM ．1）水平的影响及其作用机制。结果黄连解毒汤中剂量组、高剂量组及阿托伐他汀组对 ICAM 一1、VCAM 一1 表达均比模型对照组低（P < 0．05）。说明黄连解毒汤对动脉粥样硬化起到一定的预防和治疗作用。钱智磊等” 研究黄连解毒汤中指标性成分在火热证脑缺血损伤模型大鼠的时量关系与抗火热证脑缺血效应的相关性。实验结果说明黄连解毒汤全方能对火热证缺血性脑损伤模型发挥保护作用。
3.3.6抗血栓作用
付晓春等[14]以 450、900、1 800 mg/kg剂量的黄连解毒汤提取物，连续对小鼠灌胃
3 d，末次给药1 h 后能显著延长小鼠体外凝血时间。家兔灌胃 150、300、600 mg / kg剂量的黄连解毒汤，连续给药 3 d，末次给药 1 h后能明显延长实验动物凝血酶时间、血浆凝血酶原时间、白陶土活化部分凝血活酶时间，并显著抑制 ADP 所致的血小板聚集。实验结果显示黄连解毒汤具有对抗血栓形成的作用。
3.3.7保护脑神经元作用
钱智磊等[15]研究黄连解毒汤中指标性成分在火热证脑缺血损伤模型大鼠的时量关系与抗火热证脑缺血效应的相关性。以火热证电凝法建立局灶性脑缺血模型、给药组、假手术组。给药组大鼠复制火热证脑缺血模型成功后灌胃给予黄连解毒汤，按 0. 083、0. 25、0. 5、0. 75、1、2、3、4、6、8、12、24 h 时间点取血，测定各指标性成分在大鼠体内的药时变化，绘制药-时曲线；取模型组、给药组、假手术组 0. 083、0. 25、0. 5、1、2、3、4、6、8、12、24 h时间点的脑组织，测定脑组织中自细胞介素（IL-6），肿瘤坏死因子（TNF-α）的变化，绘制时-效曲线；药效实验表明3种指标性成分的起效时间不同，持续时间亦不相同；上述实验结果说明黄连解毒汤全方能对火热证缺血性脑损伤模型发挥保护作用，其作用的强弱与方中主要指标性成分的血药浓度呈正相关，且各主要指标性成分发挥效应的时效存在差异。黄连解毒汤对火热证脑缺血模型的保护作用机制可能与其抗炎作用有关，这一点与传统中医认为的黄连解毒汤有清热解毒功效相一致。
3.3.8抑制免疫反应
方青等[16]对黄连解毒汤治疗老年性痴呆（A D）及其对细胞因子水平的影响进行药效学研究。说明黄连解毒汤能通过调整老年痴呆症模型大鼠的免疫功能而提高其学习记忆能力……
尽管中医药无论是单药还是复方制剂，近年来都做了一系列对脑卒中后认知障碍干预的临床研究和基础研究，但目前临床研究都是观察期相对较短、样本量较小的研究，而缺乏前瞻性设计的大规模的长期随访的证据支持。脑卒中后认知障碍的疾病进展是一个缓慢而长期的过程，短期内的运用对治疗卒中后认知障碍的临床价值还有待进一步明确。目前对脑卒中后认知障碍机制的探讨，很多属于推测性的，缺乏更加深入的机制揭示。脑卒中后认知障碍与动脉硬化的危险因素是密切相关的，而运用中医“治未病”的理念，针对脑卒中后认知障碍的上游提前治疗，更好地控制引起脑卒中后认知障碍的危险因素，从中医的整体观念来探讨更具有临床意义。中医具有独特的整体观念及辨证论治理论体系中药复方制剂具有多途径，多靶点的作用特点，临床已取得较好的疗效。如黄连解毒汤目前主要用于治疗AD，如果能进一步深入研究，则黄连解毒汤防治脑卒中后认知障碍的应用将有更广泛的应用前景。
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论文作者:李丽勤1,黎明全2
论文发表刊物:《航空军医》2017年28期
论文发表时间:2018/2/5
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