摘要：近年来，过渡金属催化的偶联反应以及C-H键活化反应逐渐成为了构筑C-C键以及C-X键的关键方法，通过这些反应与其他反应串联合成杂环化合物也成为了杂环化合物合成方法的研究重点。利用串联反应合成杂环化合物不仅能够降低成本，还能够减少废物排放，达到环保的目的，因此本文将对过度金属催化的串联反应及其在构筑含氮杂环化合物中的应用进行简要分析。
关键词：过渡金属；串联反应；含氮杂环化合物
前言：
药物、天然产物以及生物活性分子当中含有大量的含硫、氮的杂环化合物，因此杂环化合物的合成是目前多个领域的研究重点。近年来，对过渡金属催化的偶联反应以及C-H键活化反应的研究取得了极大地进展，促进了C-C键和C-X键的构筑。同时利用这类反应和其他反应串联一锅法合成咪唑、吲哚等杂环化合物可以有效避免中间体的分离以及纯化，因此需要对过渡金属催化的串联反应及其在构筑含氮杂环化合物中的应用进行深入研究。
1.相关概念
1.1过渡金属
过渡金属又被称为过渡元素，指的是元素周期表中d区的金属元素，包括十个族的元素，主要有钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、镥、铪、钽、钨、铼、锇、铱、铂等元素。大部分过渡金属都是以硫化物或者氧化物的形式存在于地壳当中的，其中银、金等单质能够稳定存在。
1.2串联反应
串联反应指的是在同一个反应环境当中且不开展新的操作时，加入的反应物连续进行两步或者是两步以上的反应，比较典型的例子是robinson增环反应【1】。串联反应的特点有很多，比如说在刚开始操作时加入的反应物是比较多的、反应条件是相似的、前一步反应的产物会和初始反应物或者是自身发生下一步反应。利用串联反应构筑杂环化合物具有明显的优势，比如说串联反应可以直接应用在原位反应当中，不需要分离中间体，能够有效简化操作步骤。其次，利用串联反应构筑杂环化合物使用的溶剂和洗脱剂都比较少，而且产生的副产物也很少。此外，串联反应的适用范围比较广泛，可以得到一些比较复杂的化学物质。
1.3杂环化合物
杂环化合物一种常见的有机化合物，指的是分子当中含有杂环结构的有机化合物，普遍存在于药物分子的结构当中。构成环的原子除了碳原子以外，至少还有一个杂原子，比如说氮原子、氧原子以及硫原子。按照不同的标准可将杂环化合物分为不同的类型。首先按碳原子数可将杂环化合物分为三元杂环化合物、五元杂环化合物等类型，其中五元杂环化合物和六元杂环化合物是比较常见的。其次，按照芳香特征可将杂环化合物分为没有芳香特征的脂杂环和有芳香特征的芳杂环这两种类型。
2.过渡金属催化的串联反应及其在构筑含氮杂环化合物中的应用
2.1 Fe催化的氧化C-H官能化反应参与合成杂环化合物
近年来，很多研究人员都对过渡金属催化的C-H键活化反应构筑杂环化合物进行了深入研究。和Ru（钌）、Pd（钯）以及Rh（铑）等贵金属相比，金属Fe（铁）的数量非常多，而且具有廉价低毒的特点，所以对Fe催化的氧化C-H官能化反应参与合成杂环化合物进行研究具有重要意义。（1）Fe催化分子内sp2C-H键与C-X键氧化关环反应：2010年某研究小组将N-芳基-2-氨基吡啶作为底物，并利用Cu(OAc)2以及Fe(NO3)3·9H2O/O2合成了吡啶并苯并咪唑类化合物【2】。其中，Fe(NO3)3·9H2O能够让Cu(II)-N化合物转变为亲电性更强的Cu(III)-N加合物，极大地提高了反应产率。（2）Fe/过氧化物催化氧化条件下串联反应合成吲哚酮类化合物的反应：2013年，某研究小组进行了N-烷基-N-芳基甲基丙烯酰胺化合物与醛在FeCl3/TBHP催化氧化条件下的酰基化-芳基化反应，并利用生成的双取代吲哚酮进一步转变为了其他生物碱类似物。
2.2 Cu催化串联反应构筑杂环化合物
20世纪90年代时，研究人员发现在铜盐催化的UIImann类似偶联反应当中可以利用配体使反应条件变得更加温和，因此其他研究人员开始对铜盐催化的碳氢官能化反应进行深入研究。2007年，某课题小组利用亚铜盐催化进行了相应的研究，在没有配体的条件下，利用邻碘溴苯和β-二羰基化合物反应生成了2,3-二取代苯并呋喃类化合物，之后还利用铜催化串联反应合成了异喹啉衍生物【3】。
2.3过渡金属催化的串联反应在合成呋喃类化合物中的应用
呋喃是一种生物活性较强的化合物，呋喃类化合物具有抗菌、抗炎、抗癌等生物活性，因此对呋喃类化合物的合成进行研究具有重要意义。某研究人员在CuI的催化条件下，得到了抗艾滋病物的中间体，这个中间体就是吡啶并呋喃类化合物，且产物收率达到了百分之八十六（如图一所示）。之后，相关人员将邻卤代芳基酮当作底物，在DMF、CuI以及K3PO4等物质的催化之下，通过串联反应得到了苯并呋喃化合物。Larock等人利用DMSO溶剂在Pd(II)的催化之下，得到了多种取代的苯并呋喃类化合物。Arcadi 等人将末端炔烃以及2-卤代酚当作原料，将Pd(PPh3)2(OAc)2和CuI当作催化剂，并在温和的反应条件下利用串联反应得到了苯并呋喃和吡啶呋喃衍生物【4】。
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图一：呋喃类化合物合成图
2.4过渡金属催化的串联反应在合成咪唑类化合物中的应用
咪唑类化合物自身结构比较特殊，所以具有较强的生物活性，而且能够当做药物的中间体，所以是医药以及农药领域的研究重点。在医药方面，咪唑类化合物具有降血压活性、质子泵抑制剂活性、抗癌活性、抗炎活性以及抗病毒活性；在农药方面，咪唑类化合物具有抗病毒活性和杀菌活性；在其他方面，咪唑类化合物能够进行金属离子的配位。
一般情况下会将羧酸以及邻苯二胺当作原料，并在强酸的条件下进行脱水处理从而得到苯并咪唑类化合物。一些研究人员以苯甲酸和邻苯二胺为原料，并在高温条件下获得了多种取代基的苯并咪唑，这种合成方式比较简单，而且产物收率也比较高。David S等人将2-硝基苯胺为原料，并在SnCl2·H2O的催化作用之下合成了2-取代苯并咪唑。Homberger等人利用三甲基原甲酸酯、2-硝基苯胺等原料以及Pd/C等催化剂在室温下串联反应一锅煮得到了咪唑类化合物【5】。
2.5过渡金属催化的串联反应在合成吲哚类化合物中的应用
吲哚类化合物是一种分布最广的杂环化合物，具有较强的生理活性，不仅是重要的有机化工原料，也是香料、染料以及医药的中间体，所以研究吲哚类化合物的合成意义重大。当前制备吲哚类化合物的主要方法是Fischer方法，也就是利用脂肪醛、酮或者酸类的苯肟生物等原料，并在Al2O3的作用之下获得取代的吲哚类化合物。Stanley M.Parmerter等人又以Fischer方法为基础，利用硝基的吸电子性得到了硝基取代的吲哚化合物。之后又有研究人员将CuI以及Pd(OAc)2当做催化剂，并在120°高温的催化下通过串联反应获得了带羰基的苯并吲哚衍生物，而且产物收率也比较高【6】。
2.6过渡金属催化的串联反应在合成喹啉类化合物中的应用
喹啉类化合物是一种非常重要的含氮杂环化合物，对于医疗保健以及植被保护来说具有重要意义。比如说喹啉-3-甲酰胺类化合物是一种口服免疫制剂，能够有效治疗肾炎、脑脊髓炎、类风湿关节炎等疾病。Raid等人利用CuCl2催化脂肪醛和杂环芳醛，并利用一锅煮串联反应的方法得到了2-取代喹啉铜。
此外，通过过渡金属催化的串联反应还可以制得其他杂环类化合物，比如说可以利用Li2PdCl4对1,3-二稀基酸反应体系进行催化，通过串联反应一锅获得吡喃酮。
结语：
通过过渡金属催化的串联反应可以得到含氮的杂环化合物，很多研究人员都利用不同的底物、配体、金属催化剂以及反应条件进行实验，极大地提高了反应底物的适用性和产物的收率，也体现出了绿色化学这一理念，但是目前过渡金属催化的串联反应在构筑含氮杂环化合物中的应用还存在一些问题，需要进一步研究。
参考文献：
[1]房帅. 无金属催化串联反应构建含氮杂环化合物[D]. 山东大学, 2015.
[2]唐林, 张曼曼, 刘春红, et al. 过渡金属催化醇的氧化在氮杂环化合物合成中的应用进展[J]. 信阳师范学院学报(自然科学版),2017(1):160-165.
[3]陈知远. 过渡金属催化的串联环化反应:高效选择性合成多元并环化合物[C]// 中国化学会全国第十二届有机合成化学学术研讨会. 2015:224.
[4]陈铮凯, 杨誉竹, 张继坦, et al. 过渡金属催化的碳氢键活化反应合成杂环化合物[C]// 中国化学会第29届学术年会摘要集——第07分会：有机化学. 2014.
[5]杜宇鎏. 过渡金属催化的串联环化反应构建含氮杂环骨架[D]. 中国科学技术大学, 2016.
[6]倪航程. 以“叠氮化合物”为合成子串联反应合成含氮杂环化合物的方法学研究[D]. 浙江大学, 2015.
论文作者:都成成
论文发表刊物:《科学与技术》2020年1期
论文发表时间:2020/4/29
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