蒙振刚 （百色市妇幼保健院 广西百色 533000）
摘要：新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是有着极高致死率的一种导致早产儿亡故的疾病。就现有研究资料显示，在NEC其众多致病原因中至关重要的是因为新生儿小肠结构和免疫系统的不成熟导致新生儿罹患率较高。而新生儿肠成熟和稳定发育过程中所必需的共生菌群可借由益生菌提供和维系，进而遏制炎症发展、促使肠黏膜保护功能的正常运转，从而更好的保护新生儿还未成熟的肠道，使得达到预防与遏制NEC恶化的效果。同时，口服益生菌同样不失为一种有效的NEC防护策略。
关键词：新生儿坏死性小肠结肠炎；益生菌；肠屏障功能
新生儿坏死性小肠结肠炎，英文（necrotizing enterocolitis of newborn），简称NEC，是为一种常见的具有极高致死率的早产儿消化道严重疾病。益生菌的根植于肠道对宿主而言并非百害而无一利，也是存在其自身的价值益处的。本篇就通过简要概述NEC的病理机制、益生菌如何促进发挥自身的功能发育和保护肠道屏障功能，并结合国内外近年来相关领域的研究报道，了解这些年来，NEC预防与治疗过程中结合益生菌进行的动物实验的结果分析和现今的临床进展，从而分析探寻未来应用益生菌于NEC治疗及预防的前景方向。
1新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）总述
NEC是一种在新生儿重症监护病房里极为寻常的一种新生儿胃肠道病症，其患者人群分布中，患者90%以上都是早产儿，而在以极低体重出生的新生儿（出生体重＜2500g的婴儿）群体中有着7%的发病率和15%～30%的致死率。NEC是为早产儿群体中十分急迫严峻的一种疾病，现今国内的NEC的致死率在10%～50%，尽管经过治愈最终得以存活，存活的新生儿也极易伴有院内感染、营养不良、神经发育迟缓、生长障碍、支气管发育不良、早产儿视网膜病等并发症。正因如此，NEC也成为了一种全球范围内普遍存在的新生早产儿健康问题。NEC在其整个发病致死过程中，病理的核心是患者肠上皮的损伤和细菌的侵入，细菌引起炎症的级联反应，致使出现肠坏死、肠穿孔、败血症甚至新生儿死亡等症状。NEC患者多是表现在体温不稳定、昏睡、心动过缓等躯体反应兼有喂食不耐受，便血、呕吐、腹部胀痛等肠胃表现。经放射线检查可发现肠梗阻、肠扩张或肠壁积气等结果。由此可见，不借助仪器检查，单凭其在临床上的表现并不具有典型性，疾病的发现存在一定的困难。
2 NEC发病机制
受制于NEC发病过程兼受多方面、多因素的影响，其准确的发病机制目前我们仍难以确切定位。现今主流的原因大都归结为NEC多因肠道发育的不成熟导致出现缺血损伤进而导致NEC的病发。除此之外，NEC同时也兼有别的致病因素的影响作用：血小板活化因子水平的增长、肠内营养、正常肠道菌群的变化等。现今认为导致NEC的主要发病机制是为小肠结构和免疫的不成熟。而此种疾病表现在新生儿群体甚至细化到早产儿、极低出生体重新生儿群体的原因主要有三：一是细菌的定植方式；二是肠黏膜的屏障功能；三则是肠上皮细胞的未成熟导致的炎症反应。这几点也是导致NEC对新生儿群体表现出特殊的易感性的原因。
2.1 肠道屏障功能发育与维持需要与共生菌相互作用
2.1.1 共生菌通过Toll样受体的相互作用维持肠屏障功能 肠道屏障功能的发展始于母亲的子宫内部，出生后日趋成熟。据现有研究显示，鼠类的肠屏障功能在出生后3周成熟。细胞内部的生长因子、激素、营养素和微生物对出生后的肠道成熟有着积极的促进作用。而过早离开宫内环境的早产儿，合适的共生菌的成长对他们的肠成熟也有着特殊的作用。共生菌对相关肠功能、肠屏障功能的维系、更好的吸收营养等有着非同寻常的调节作用。细菌在TLR这一分子形态识别受体的不断操控下实现肠道内部的定位定植。TLR具有指向作用，其会在病原菌被激活前发出特殊的炎症性信号，后发现也可以用于指示共生菌群是否具有差异性。
2.1.2 宿主对共生菌的耐受需要细菌配体的早期暴露 肠道作为人体最大的细菌存储地，虽然有着大量的TLR附着于肠道表面进行检测指示，但因为共生菌限制了TLR的后续路径，使得人体肠道表现为对共生菌的耐受性，并不能促使人体感染或炎症的出现。针对此现象，需要对宿主进行一定的脱敏，使其对共生菌的获取和定植有一定的耐受性，同时这也就需要细菌配体的早期暴露使得其对微生物相关分子模式表现出耐受性。
2.2 NEC与细菌定植 新生儿肠道内定植正常菌群是一个复杂多元的过程，过程中受到营养、免疫、环境等多方面因素的制约影响。包括母亲的分娩方式、如何喂养和后天生活环境等都会对新生儿肠道的细菌定植产生一定的影响。而在早产儿的共生菌定植过程中，生产过程中是否有使用抗生素，喂养方式甚至医院环境的差异都会导致NEC发病率的提升。
2.3 NEC与肠道屏障功能 这里，肠屏障功能是为人体患有各种肠道疾病的重要诱因。儿童肠胃疾病多发的一方面原因便是肠上皮细胞屏障的发育不成熟，此中典型便是NEC、肠道感染和炎症性肠道疾病。NEC也是早产儿的一种全炎症性肠病。
3 益生菌防治NEC的机制
3.1益生菌可保持、补充和供应新生儿所需的菌群 NEC发病的一个重要因素就是定植下了特殊的细菌，益生菌对疾病和炎症有着积极作用，表现在其可以对防治疾病所必需的共生菌群有着其独特的保护和维持作用。例如益生菌可以修复使用广谱抗生素后的共生菌群。益生菌可以保护新生儿的肠成熟和稳定，通过供给一定的共生菌群实现维持新生儿的成熟进程。但是由于共生菌群存在早建立，早生效的因素，因此其提供应该做到越早越好，早前有研究是出生之后四个小时开始，但研究主流还是推荐肠道喂养伊始就完成供给。
3.2益生菌对未成熟肠道的保护作用 益生菌实现对肠道屏障功能的保护实现是有条件的，通过调节免疫系统、调节机体的细胞保护性基因、细胞凋亡等机制伴随着和未成熟肠道上皮细胞的相互作用来实现。
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3.2.1益生菌对屏障功能的成熟和肠通透性的调节 现今的数据说明，益生菌对肠屏障功能的提高存在显著效果，其能加速上皮屏障的完全成熟，进而清理肠道微生物，排除细菌性病原。益生菌的另一个显著作用便是通过重复共生菌的定植实现肠道通透性的减小。益生菌功能的多样化还表现在对肠道完整性的有效改善、肠道通透性的显著减小以及维持肠上皮细胞密切相连的状态。
3.2.2益生菌控制未成熟肠上皮细胞的炎症反应 未成熟肠道疾病的一个重要发病诱因便是炎症反应的失控，早先研究证明益生菌在这一方面有着奇特的调整作用。益生菌能借助先天免疫系统的引导实现其对炎症反应的把控、维持肠道达到在经历微生物生态失衡导致耐受性变差后的平衡状态。另外，益生菌的多能还表现在其可以借由控制TLR和其后续水平较低炎症产生的刺激信号进而实现减弱炎症反应，保护肠道。
3.2.3益生菌上调细胞保护基因、阻止和调节凋亡 肠道中益生菌与共生菌的相互配合，借助引导上皮细胞的基因完成对凋亡、炎症反应的把控调节。在未成熟肠道疾病例如NEC中，细胞存在非正常的凋亡情况，而保持其肠道健康可以发挥益生菌的作用，去除不合理的细胞凋亡。
3.2.4活性氧的产生 调节代谢过程中，生理性的ROS信号是其所必备的，早产儿视网膜病等发展中疾病均存在着氧化应激。ROS信号能够调整凋亡、分化和炎症信号。而ROS信号的产生又是借助共生菌和益生菌的引导而实现的。
4 益生菌防治NEC的临床应用研究
现今对于NEC发病机制等方面的研究和针对其展开的各项保护措施已经在临床上获得了广泛系统的应用，包括母乳喂养、益生菌、个性化喂养等，通过一定数据和研究的积累我们发现预防性的给新生儿补充益生菌能有效的减少NEC的发病率和致死率。尤其是在＜1000g的婴儿群体中，通过辅以母乳喂养和益生菌防治后表现出显著的可行性。但是查阅既往研究发现，给极低出生体重新生儿施以乳杆菌后发现并无显著的降低NEC发病率，也不能起到明显有效的保护效果。但这终究只是个案，更多的研究证实益生菌防治还是存在其效果的，能够有效降低NEC的发生率和病情复杂程度。话虽如此，益生菌的辅助治疗并不是万无一失的，其引起的败血症罹患率增加，有数据显示在成人急性胰腺炎的治疗过程中辅以益生菌治疗导致患者病死率增加，而这一现象的诱因可能与患者肠系膜缺血或者肠上皮细胞的炎症反应有着一定的关系。这些资料也是从另一方面证实了益生菌应用于免疫受损的新生儿或新生儿还是有几率导致败血症的出现。同时也是论证了新生儿坏死性小肠结肠炎和败血症患者不适合辅以益生菌治疗或者单纯使用益生菌。
总结
无论研究的主体是为人体还是动物，益生菌在新生儿坏死性小肠结肠炎的治疗效果上都是取得了令人满意的成效，但也是因为受制于有几率发生的不良影响，且在治疗过程中也还有诸多包括使用剂量、疗程确定等具体操作性数据未能得到意见上的统一。所以益生菌应用于新生儿坏死性小肠结肠炎的预防治疗还有待于更多临床研究去精确、探寻益生菌治疗的最佳菌属、用量和疗程周期等具体参数，从而争取避免引起败血症等并发症的出现，更好、更有效、更安全的治愈患者。
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论文作者:蒙振刚
论文发表刊物:《航空军医》2018年8期
论文发表时间:2018/7/3
标签：新生儿论文; 肠道论文; 益生菌论文; 小肠论文; 结肠炎论文; 早产儿论文; 屏障论文; 《航空军医》2018年8期论文;