汪燕 姚云清
重庆医科大学附属第一医院感染科 400016
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一种可以威胁生命的肝脏疾病。尽管随着近些年乙肝疫苗、母婴阻断技术、血液制品的筛查、暴露后预防、安全注射等技术的应用，我国的HBsAg患病率有所下降。慢性乙肝病毒的危害仍然是全社会需要面对的一个健康大问题。目前对于慢性乙肝病毒携带者的治疗尚存在很大的争议。本文对慢性乙肝病毒携带者相关问题进行综述，供临床参考。
1.慢性乙肝病毒自然史
HBV感染是一个动态过程，取决于病毒、宿主的免疫状态及环境的相互作用。基于感染与肝炎这两个乙肝慢性化特点，可以将HBV感染自然史简要分为5期[1]，1期：HBeAg-阳性慢性HBV感染；2期：HBeAg-阳性慢性肝炎；3期：HBeAg-阴性慢性HBV感染；4期：HBeAg-阴性慢性肝炎；5期：HBsAg-阴性期。这仅可描述大多数患者，一些患者可能分入不确定灰色区，需要个体化处置。慢性乙肝病毒携带者的概念很大程度上基于ALT水平持续正常，简单来说可以将HBV感染归于慢性乙肝病毒携带。
2.慢性乙肝病毒携带者肝脏损伤证据
2.1 慢性乙肝病毒携带者肝脏病理损伤机制
幼年时期感染HBV尚处于免疫耐受期的患者在最初的十年与第二个十年被认为是同等的。这很有可能高估了年轻的免疫耐受期患者的发病率。有研究发现，大约三分之一的患者在9岁时发生HBeAg血清学转换，大约二分之一的患者在19岁时发生HBeAg血清学转换。此外，在年轻的免疫耐受期患者中仍可发现肝纤维化、肝细胞损伤[2]。
慢性乙肝病毒携带者的概念很大程度上基于持续正常的ALT水平以及高滴度HBV DNA。慢性乙肝病毒携带者与慢性HBeAg阳性的肝炎患者相比，HBV特异性T细胞的数量实际上更高，但肝内HBV特异性T细胞的数量并无明显差异。台湾的一项小规模研究，对18例新生儿时期感染乙肝病毒的慢性乙肝病毒携带者（4-9岁儿童）进行肝活检，3例存在持续性慢性肝炎，15例存在肝内非特异性组织学改变。免疫介导的肝细胞损伤及破坏会使得慢性乙肝病毒携带者出现轻度肝炎和纤维化[3]。
2.2 慢性乙肝病毒携带者肝细胞肝癌发生机制
慢性乙肝病毒感染者在肝细胞内可见HBV DNA大量复制，HBV DNA与肝细胞DNA的结合，肝细胞的基因发生突变[3]，HBV DNA整合的频率可能反映了肝细胞群中DNA损伤程度。与此同时，在慢性乙肝病毒感染阶段可能会发生基因突变，此外，肝细胞感染慢性乙肝病毒突变可以逃脱CTL的自然杀伤机制可能会促使HCC发生在慢性乙肝病毒携带阶段。
有学者认为[4]，部分HBeAg阳性慢性乙肝病毒感染者在30岁阶段发生HBeAg血清转化，30岁以上慢性乙肝病毒感染者HCC风险会增加。利用核苷（酸）类似物对大于30岁的慢性乙型肝炎患者进行治疗，可以获得ALT正常化、逆转肝纤维化及肝硬化[5，6]，甚至将肝细胞肝癌5年风险减少5倍[7]。然而，即使获得HBV DNA＜10000 copies/ml，ALT正常，随着时间的推移，HCC发生率与健康对照组对比，并没有减少。
3.慢性乙肝病毒携带者的治疗现状
目前的抗病毒治疗的覆盖率很低，仅占慢性乙肝病毒携带者的1%。在HBV感染的任何阶段用核苷（酸）类似物（NUC）进行抗病毒治疗都可以有效的抑制HBV复制。然而，有人担心抗病毒药物终生治疗带来不可预见的副反应[8]。此外，停药后HBV DNA滴度反弹可能导致严重的肝病。同时，有学者认为慢性乙肝病毒携带者大都比较年轻，目前并没有慢性乙肝病毒携带者会引起肝病的足够证据来证明这一时期的抗病毒治疗是有效的[9，10]。因此，慢性乙肝病毒携带者通常不考虑治疗。这种说法是否合理是一个值得探讨的问题。
2017年欧洲肝脏病协会指南[1]推荐，所有HBV DNA>2000 IU/ml的慢性乙肝患者，ALT大于正常值上限，应该接受治疗。对于年龄大于30岁，HBV DNA水平较高的HBeAg阳性慢性乙肝患者，即使ALT持续正常，无论肝脏组织学病变严重度建议可以接受治疗。
4.慢性乙肝病毒携带者的治疗方案
4.1核苷（酸）类似物
NUC可以通过对病毒聚合酶的抑制达到有效的抑制HBV复制，对病毒抗原（HBeAg和HBsAg）水平的降低是有限的[1]。Perrillo RP[11]等人汇集分析了4个拉米夫定Ⅲ期临床试验，其中包括805例HBeAg阳性患者，基线水平ALT正常的患者e抗原血清转化率为2%，而基线水平ALT 2-5×ULN的患者为21%，基线ALT > 5×ULN的患者为47%。Chan等人[12]最近的一项研究比较了TDF单药治疗和TDF联合恩曲他滨治疗126例高HBV DNA水平和正常ALT的患者。经过192周的治疗，联合治疗的HBV抑制率高于单一治疗，但两组HBeAg血清转换率均较差（组合：0%，单药治疗：4.7%）。因此，使用核苷（酸）类似物的长期治疗可以HBV抑制复制，但HBeAg血清转换率和停止治疗的可能性较低（<5%）。
4.2干扰素
干扰素具有直接的抗病毒和免疫调节作用。干扰素可抑制来自cccDNA的HBV转录，因此，HBsAg水平的降低比用核苷（酸）类似物观察到的要大[1]。
Liaw等[13]对544例HBeAg阳性CHB患者使用不同剂量的聚乙二醇干扰素进行疗效评价。基线ALT水平为1-2×ULN的患者，HBeAg血清转化率为18.5%，低于基线ALT为2-5×ULN（44.8%）和5-10×ULN（66.1%）的患者。因此，在HBeAg阳性的慢性乙肝病毒携带者中，聚乙二醇干扰素治疗对HBeAg血清转化的可能性较低。
4.3 核苷（酸）类似物联合干扰素
干扰素和NUC对恢复受损的先天性和适应性免疫反应有不同的作用[14]。干扰素通过上调肿瘤坏死、增加细胞凋亡、诱导γ干扰素生产等增加自然杀伤细胞的数量[15]。联合治疗可以达到协调治疗及免疫调节作用。
Carey等[16]的一项纳入23名免疫耐受期的儿童的研究，先给予拉米夫定治疗8周，接着使用拉米夫定联合干扰素治疗44周，结果显示：共有7名儿童获得了HBeAg血清学转换，其中5名同时获得HBsAg血清学转换，这部分患者比无反应的患者有更强的HBV特异性T细胞增殖和免疫反应。说明干扰素和核苷（酸）类似物联合治疗可获得良好的病毒性应答机免疫学应答。但这项研究的纳入病例较少，不具有代表性。
5.前景展望
近年来，通过有效的疫苗接种及抗病毒治疗，慢性乙型肝炎成为了一种可控制的疾病。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆但这离HBV最后的消除还有很长一段路要走。新药的出现给这种情况的改变创造了机会。目前的新药包括：治疗疫苗、衣壳抑制剂，HBsAg抑制剂，HBV进入受体抑制剂，TLR 7激动剂，新的聚合酶抑制剂，HBV RNA靶向治疗等。但这些药物尚处于研究中，临床疗效尚不能肯定。
通过研究者的不断努力，无论肝功能正常与否的慢性丙型肝炎患者利用直接抗病毒药物治疗，已经可以达到治愈。这给我们了一种启示，直接的抗乙肝病毒药物会成为一种趋势。据推测，未来成功的CHB治疗将是一种复杂的治疗，包括cccDNA沉默策略、抗病毒药物和免疫调节剂。
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论文作者:汪燕,姚云清
论文发表刊物:《健康世界》2018年6期
论文发表时间:2018/5/30
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