张为革[1]2001年在《红霉素衍生物的设计、合成与抗炎活性研究》文中提出红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物，它的使用已有四十余年的历史。八十年代后期问世的第二代大环内酯类抗生素，具有药代动力学性质好、毒副作用小的特点，现已广泛应用于临床。目前，红霉素化学修饰研究的主要目标是研制对大环内酯耐药菌有效的第叁代大环内酯类药物——酮基大环内酯和以红霉素为先导化合物开发消化道动力药物——动能大环内酯。在长期的临床实践中人们发现，红霉素及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作用外，还表现出其它一些生物活性，其中，抗炎活性最为引人注目。目前的研究工作初步证实，红霉素及第二代大环内酯类抗生素的抗炎活性与白细胞氧化物爆发、细胞因子的产生、白细胞的趋化作用等因素有关。 尽管红霉素衍生物的抗炎活性已被大量的实验所证实，但迄今为止，以提高红霉素的抗炎活性、探索大环内酯类化合物抗炎活性构效关系为目标的红霉素衍生物的合成研究尚未见文献报道。本论文的研究工作就是在这一前人极少涉足的未知领域进行了初步的探索。以红霉素为起始化合物，设计、合成了一系列红霉素衍生物(Ⅰ～ⅩⅤ)，利用诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型测定化合物的体外抗炎活性，从中选择抗炎活性较高、抗菌活性和消化道运动促进作用较低且结构比较新颖的十二元环红霉素衍生物LY267108作为研究大环内酯类化合物抗炎活性的先导化合物。通过对先导化合物的3′位胺基、4″位羟基及侧链部分的化学修饰和大环内酯二聚物的制备，对先导化合物进行了结构优化，共设计、合成了目标化合物85个，其中66个为未见文献报道的新化合物。 参考文献方法完成了化合物Ⅰ～ⅩⅤ的合成。利用超声波催化技术改进了地红霉素中间体erythromyclamine的制备方法，缩短了反应时间，简化了操作过程。以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，以DMF为溶剂，制备了红霉素衍生物去cladinose产物，该方法简便易行，且副反应较少。将微波催化技术应用于红霉素烯醇醚的分子内重排反应，在5分钟内完成了常规加热条件下需要3小时才能完成的反应，为制备十二元环红霉素衍生物提供了一个简单、快捷的实验方法。利用烷基化或酰基化反应制备了EMD-102～EMD-129，考察了烷基化或酰基化试剂的反应活性和溶剂的极性对反应的影响。以EMD-114为原料，以二卤博土论文 中文摘要代物为烷基化试剂制备了3’位五、六、七元杂环取代衍生物EMDd－133。通过酞基化反应制备了EMD－201～EMD－212等羟基酞化产物。在以四乙酸铅为氧化剂氧化断裂LY267108的侧链制备EMD－301的反应中，分离得到了3’位H甲胺基单去甲基化产物 EMD－302。在 EMD－301的成厉反应中，得到比例约为2＊的顺反异构体混合物。在利用还原反应制备EMD306、EMDS07和EMD．308的反应中，得到比例约为2＊差向异构体混合物。以芋基磺酚氯等为磺酞化试剂，以DMAP为催化剂，在毗陡为溶剂的条件下，将十二元环红霉素衍生物的侧链连二醇结构转化为环氧环结构，制备了EMD309、EMD刁 和EMD－311。首次合成了结构新颖的大环内酯二聚物。在利用烷基化反应制备EMD－501、EMD－502和EMD－503的过程中，烷基化试剂l－涣2氯乙烷大过量 （20：1）的条件下，产物混合物中仍以二聚物为主，收率分别为53％、60％和78％。应用烷基化反应可顺利制备其它大环内酯二聚物。利用 IR、’H…、’℃…和 MS等仪器分析方法确定了 85个目标化合物的化学结构，并对化合物的”C－NMR数据进行了简单的归纳和分析。 根据大环内酯类化合物抗炎作用的特点，选定诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型作为确定目标化合物抗炎活性的体外筛选模型，测定了目标化合物的诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性，并以此活性作为评价化合物抗炎活性的指标，同时还测定了目标化合物的抗菌活性、消化道运动促进活性、抑制绿脓杆菌纤毛生长活性和与眯康哩（miconazole）协同作用抗耐药真菌活性。首次证明了红霉素衍生物的抗炎活性与抗菌括性是彼此独立的两种活性，并发现红霉素衍生物的抗炎活性与消化道运动促进活性之间不存在严格的依赖关系。药理实验结果显示，EMD－101、EhO3－102、EMD－108、EMD－116、EMD－120、EMD－307和EMD－501等化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性为红霉素的 100倍以上，其中EMD－101的活性达红霉素的 300倍。同时发现，当 3’位胺基上只诌日穹一个甲基、乙基或书基，或着是连有一个甲基和一个乙基或氟代乙基时，化合物的活性较高；在十二元环红霉素衍生物的 2’位、4”位和 12位羟基上引入酞基会导致化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性下降；将先导化合物侧链的连二醇结构转化为碳基、胺基、垢基团或环氧环时，化合物的活性下降，而当侧链中含有一个羟基时，化合物的活性仍然较好；cladinose的脱除可引起化合物诱 v博士论文 中文摘要导单核细胞向巨噬细胞分化活性的
王田田[2]2017年在《喹啉酮类衍生物的合成及其抗菌与抗炎活性研究》文中进行了进一步梳理21世纪以来,细菌耐药性问题在全球范围内都广泛出现,并且日益严重。根据英国首相经济学顾问的调查报告,如果细菌耐药性不加遏制,到2050年全球每年将有1000万人死于耐药菌感染,每年的经济损失将高达100万亿美元。在中国,细菌耐药问题同样严重。遗憾的是,新型抗菌药物的研发并没有伴随着耐药性细菌的增加而增加。多药耐药的感染加上缺乏新的抗菌药物,导致临床医生开始重新考虑使用多黏菌素作为最后的治疗手段,而多黏菌素由于存在神经毒性和肾毒性,已经多年未在临床中使用。因此,寻找具有新结构和新靶点的新型抗菌药物已迫在眉睫。炎症是一种常见的病理生理现象,涉及许多疾病,是身体对有害刺激最原始的保护性反应。炎症在过敏反应、自身免疫性疾病和器官移植排斥等方面严重威胁着人类的健康。非甾体抗炎药在治疗急性和慢性炎症方面的应用已非常普遍,但是长期服用会产生一些不良反应,如骨组织损伤、胃肠道损伤、肝脏损伤、中毒性肾损伤。因此开发新型安全的抗炎药物具有一定的实际意义。研究显示,多数含有喹啉结构的化合物具有不同的生物活性,包括抗微生物、抗肿瘤、抗HIV、抗炎、抗疟疾等;氨基胍与腙类化合物也表现出良好的抗菌与抗炎活性。本文作者通过分子拼接的方法,以6-羟基-3,4-二氢喹啉酮为母体,引入氨基胍与腙类结构,设计合成了叁个系列5a-5m,6a-6h,7a、7b和7g共24个喹啉酮类化合物,并通过体外抗菌实验和二甲苯诱导小鼠耳肿胀实验测定化合物的抗菌与抗炎活性。叁个系列化合物中,只有5a-5m系列化合物有较好的抗菌活性,且对革兰氏阳性菌和真菌的抑制作用优于革兰氏阴性菌,MIC值为1-64 μg/mL;而对革兰氏阴性菌除了对1924和2421有较好的抗菌抑制作用外,对其余革兰氏阴性菌几乎都没有抑制效果,5系列化合物对临床多重耐药菌也有较强的抗菌效果,MIC值为1-64μg/mL。其中,化合物5c、5d和5k的活性最好,其MIC值均达到1μg/mL。5系列化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的活性类似于对照药莫西沙星(MIC=1μg/mL),且优于阳性对照药加替沙星(MIC=2μg/mL),而对耐喹诺酮金黄色葡萄球菌的抑制活性则是对照药莫西沙星(MIC=4μg/mL)和加替沙星(MIC=8μg/mL)的 4 或 8 倍。抗炎活性测定结果显示大部分目标化合物表现出良好的抗炎活性,其中化合物5a的活性最好。由药理数据发现,腹腔注射时化合物5a的抑制率为94.01%,远远高于对照药布洛芬(39.56%),而口服给药时5a的抑制率则明显降低;在给药剂量为50 mg.kg-1、给药3 h时活性最好,抑制率为47.32%,略高于布洛芬(44.13%),由此判断化合物5a的口服吸收程度低于对照药布洛芬。
李波[3]2007年在《复方雷公藤汤对肾病大鼠减毒增效作用的实验研究》文中研究表明复方雷公藤汤以肾病综合征为干预对象，基于传统中医配伍理论和现代病理学、毒理学认识，遣药组方。本方以雷公藤为君药，配伍何首乌、黄芪、当归、金钱草和甘草五味具有相杀、佐制、解毒、调和和扶正作用，且能保护雷公藤毒性靶标的药物，旨在降低雷公藤毒性，提高其疗效。通过比较系统的评价，建立借助配伍实现减毒增效的思路与方法。目的：(1)建立兼容中医配伍理论和现代病理学、毒理学认识以实现含毒性药物小复方减毒增效的选药组方方法；(2)建立含毒性药物小复方毒效关系的评价方法；(3)基于实验筛选出治疗肾病综合征含毒性药物雷公藤的毒效关系最优化的中药小复方。方法：采用国内外公认大鼠尾静脉注射阿霉素，复制微小病变肾病综合征模型。给予复方雷公藤汤及其拆方处理，以强地松做阳性对照。检测体重、24小时尿蛋白、全血常规、总蛋白、白蛋白、胆固醇、甘油叁脂、肌酐、尿素氮、谷丙、谷草转氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶，心、肝、肾光镜、电镜。观察雷公藤不同配伍对心、肝、肾、血液系统减毒增效作用。结果：雷何组、雷归组、全方组、雷金组与模型公藤组大鼠体重经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。全方组、雷芪组、雷甘组与模型公藤组大鼠降低24小时尿蛋白经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。全方组、雷芪组、雷甘组与模型公藤组大鼠升高总蛋白、白蛋白。降低胆固醇、甘油叁脂比较P＜0.05，有统计学意义。全方组、雷甘组、雷金组、雷归组与模型公藤组大鼠尿素氮(UREA)、肌酐(CREA)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。全方组、雷草组、雷何组与模型公藤组大鼠谷草转氨酶、谷丙转氨酶比较P＜0.05，有统计学意义。全方组、雷芪组、雷何组、雷甘组、雷金组、雷归组与模型公藤组大鼠肌酸激酶、肌酸激酶同工酶经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。全方组、雷芪组、雷何组、雷草组、雷金组、雷归组与模型公藤组大鼠白细胞、血小板经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。模型空白组与正常空白组CK、CK-MB经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。模型空白组与正常空白组白细胞、血小板经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。模型公藤组、模型空白组尿素氮(UREA)、肌酐(CREA)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。正常公藤组、正常空白组尿素氮(UREA)、肌酐(CREA)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。模型公藤组、模型空白组谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。正常公藤组、正常空白组谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。模型公藤组、模型空白组之间肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。正常空白组、正常公藤组之间肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。模型公藤组、模型空白组白细胞(WBC)、血小板(PLT)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。正常空白组、正常公藤组之间白细胞(WBC)、血小板(PLT)经统计学比较P＜0.05，有统计学意义。光镜、电镜结果显示：雷公藤不同配伍组在心、肝、肾的组织形态学、超微结构上较对照组病理损害有不同程度减轻。结论：阿霉素造肾病模型成功，肾病模型大鼠体重下降，雷公藤、雷公藤不同配伍组治疗后肾病大鼠体重上升。说明雷何组、雷归组、全方组、雷金组均有升高肾病大鼠体重的增效作用。雷公藤、雷公藤不同配伍组对降低大鼠24小时尿蛋白有治疗作用。全方组、雷芪组、雷甘组对降低大鼠24小时尿蛋白有增效作用。雷公藤、雷公藤不同配伍组对升高大鼠血浆总蛋白、白蛋白，降低胆固醇、甘油叁酯有治疗作用。全方组、雷芪组、雷草组对升高大鼠血浆总蛋白、白蛋白，降低胆固醇、甘油叁酯有增效作用。全方组、雷草组、雷金组、雷归组起到减低雷公藤肾脏毒性作用。全方组、雷甘组、雷何组可减低雷公藤对肝脏的毒性。雷公藤不同配伍组均可对抗雷公藤心脏毒性，其中全方组及雷何组、雷芪组、雷甘组较雷归组、雷金组好。雷公藤不同配伍组均可对抗雷公藤血液系统毒性，其中全方组、雷何组、雷金组较雷芪组、雷归组、雷草组好。阿霉素造肾病模型对大鼠心脏、血液系统有毒性作用。雷公藤生理状态下长期使用有肾脏毒性、心脏毒性、肝脏毒性、降低白细胞、血小板作用。雷公藤病理状态下长期使用具有肾脏毒性、心脏毒性、肝脏毒性、降低白细胞、血小板作用。雷公藤复方配伍可起到对雷公藤减毒增效作用。
参考文献：
[1]. 红霉素衍生物的设计、合成与抗炎活性研究[D]. 张为革. 沈阳药科大学. 2001
[2]. 喹啉酮类衍生物的合成及其抗菌与抗炎活性研究[D]. 王田田. 延边大学. 2017
[3]. 复方雷公藤汤对肾病大鼠减毒增效作用的实验研究[D]. 李波. 辽宁中医药大学. 2007