（1遵义医学院研究生 贵州 遵义 563000）
（2遵义医学院呼吸二科 贵州 遵义 563000）
【摘要】目的：提高临床医生对布鲁氏菌病的认识和掌握。方法：分析遵义医学院附属医院2018年3月收治的1例复发布鲁氏菌病患者，以“布鲁氏菌、布鲁氏菌病、布病、复发”为检索词检索中国知网、万方及维普数据库，以“Brucella、Brucellosis、relapse、recurrence”为检索词检索PubMed数据库，结合相关检索文献分析并讨论。结果：43岁女患者，因咳嗽、发热10余天入院，有长期接触家畜及山羊史，血培养提示马耳他布鲁氏菌，明确诊断为布鲁氏菌病。检索国内数据库2000年以后的相关文献共83篇，国外数据库168篇，经筛选剔除后，共43篇可用。结论：布鲁氏菌病为传染性人畜共患病，临床表现不典型，极易误诊及漏诊，且难以彻底治愈，容易导致疾病迁延不愈或者复发，临床上该病不再罕见，临床医师应高度重视布氏杆菌病的诊治。
【关键词】布鲁氏菌病；复发；治疗；预防
【中图分类号】R516.7 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）03-0029-03
A case report of recurrent brucellosis and literature review Huang Ning1, Zhu Lei1, Zhang Jianyong 2(corresponding author) .
1 Graduate Student of Zunyi Medical College, Zunyi Guizhou 563000, China
2 Department of Respiratory, Zunyi Medical College, Zunyi Guizhou 563000, China
【Abstract】Objective To improve the understanding and mastery of clinicians on brucellosis. Methods A patient with recurrent brucellosis admitted to the Affiliated Hospital of Zunyi Medical College in March 2018, and searched for "Brucellosis, Brucellosis, Recurrence" as a search term to search the Wanfang and VIP database, using the "Brucella, Brucellosis, relapse, recurrence" as the search term to search the PubMed database, combined with the relevant search literature analysis and discussion. Results The 43-year-old female patient was admitted to the hospital for more than 10 days due to cough and fever. She had a long history of exposure to livestock and goats. Blood culture suggested that Brucella maltese was diagnosed as brucellosis. A total of 83 relevant documents were retrieved from the domestic database after 2000, and 168 foreign databases were retrieved. After screening and deletion, a total of 43 articles were available. Conclusion Brucellosis is a contagious zoonotic disease with atypical clinical manifestations. It is easily misdiagnosed and missed, and it is difficult to completely cure. It is easy to cause the disease to unhealed or relapse. The disease is no longer rare in clinic. The clinician should be highly Pay attention to the diagnosis and treatment of brucellosis.
【Key words】Brucellosis; relapse; Treatment; Prevention
布鲁氏菌病（brucellosis），简称“布病”，是由布鲁氏菌引起的、以人和动物为主要传染源的细菌性传染病，全球每年约有50万新发病例，近年发病率呈攀升趋势。我国布病流行分布以东北、华北地区较多[1]。布鲁氏菌可通过多种传播途径侵入人体，引起一系列变态反应和免疫反应。人布病表现以高热、乏力、多汗、肌肉酸痛、关节炎症及肝脾、淋巴结肿大等最为常见[2]，如病情迁延可导致败血症，严重者可累及多个系统器官功能受损，临床表现复杂多样且不典型，极易误诊，且抗生素治疗后容易复发。故现将复发布病1例报道如下并做文献复习，以提高广大临床医生对该病的认识。
1.临床资料
患者，43岁，女性，因“咳嗽、发热10余天”于2018年3月入院。受凉后出现咳嗽、咳痰，以干咳为主，痰量少，伴间断性发热，以下午及夜间低热为主，最高体温39.7℃，伴畏寒、多汗、乏力，咳嗽剧烈时伴头昏、头痛，无关节痛、肌肉痛。10个月前曾诊断为“羊布鲁氏菌病”合并“亚急性甲状腺炎”，治疗好转出院，一直服用糖皮质激素治疗。患者居住于布病流行区域，有家畜及山羊长期接触史。入院查体：生命体征平稳，神清，全身皮肤黏膜无皮疹，左侧颈部及双侧腹股沟区可触及数枚花生粒大小淋巴结，质稍韧，无触痛及溃破。咽部稍充血，甲状腺II度肿大，质软，轻触痛，活动度可。心、肺、腹部、四肢及神经系统查体均无异常。辅助检查：胸部CT：右肺中叶少许肺炎及纤维化病灶，左下叶少量肺炎，双侧少量胸腔积液。心脏彩超：左房饱满、心包少量积液及三尖瓣轻度反流。心电图正常。浅表淋巴结超声显示左侧颈部IV区淋巴结肿大、双侧腹股沟探及淋巴结及甲状腺左叶混合回声结节。甲状腺摄碘率检查提示摄碘功能明显减低。腹部超声未见明显异常。外周血：T-SPOT.TB试验阴性，C-反应蛋白69.60mg/L，血沉62mm/h，LDH 311U/L，TG 422.0ng/ml，血钾3.29mmol/L，血培养为马耳他布鲁氏菌生长。血常规、肝肾功、凝血功能、二便常规、PCT、心肌酶、乙肝五项、抗环瓜氨酸抗体、类风湿因子、抗核抗体+抗核抗体谱均未见明显异常。诊断：①马耳他布鲁氏菌病（又称羊布鲁氏菌病）； ②双侧细菌性肺炎并类肺炎性胸腔积液；③亚急性甲状腺炎；④低钾血症。
该患以“发热原因”收入呼吸科，予头孢孟多酯抗感染、止咳化痰等对症处理，后因血培养检出马耳他布鲁氏菌而转感染科治疗。患者10个月前曾因“咳嗽、发热、乏力”就诊于我院，血细菌培养提示羊布鲁氏菌生长。首次诊断为“①羊布鲁氏菌病；②亚急性甲状腺炎”，予多西环素片+利福平胶囊+左氧氟沙星、及泼尼松片治疗1周后症状明显好转，予出院继续口服多西环素片+利福平胶囊8周。本次入院考虑为布病复发，继续采用三联抗生素（多西环素片100mg，bid 口服；利福平胶囊900mg，qd口服；左氧氟沙星0.3g静滴bid）抗感染治疗；针对亚甲炎继续予强的松10mg，tid口服。1周后患者症状好转，复查血沉、C-反应蛋白无明显异常予出院，院外继续口服多西环素片、利福平胶囊6周。近期电话随访患者病情好转，无特殊不适，未到医院复查。
2.文献复习
以“布鲁氏菌、布鲁氏菌病、布病、复发”为检索词检索中国知网、万方及维普数据库，从2000至今的相关文献83篇，其中大部分为流行病学分析及Meta分析。以“Brucella、Brucellosis、relapse、recurrence”为检索词检索PubMed数据库，共检索到168篇国外文献，其中大部分为综述，复发病例相关文献23篇，近5年的共11篇。文献表明，布病流行范围甚广，传播途径多样，传染源众多，临床表现复杂且不典型，极易误诊。作为一种胞内寄生菌，感染人体后难以彻底治愈，容易导致疾病迁延不愈或复发，对患者造成巨大的躯体痛苦和经济负担。
早在1886年，英国军医Bruce在马尔他岛从死于“马尔他热”的士兵脾脏中首次分离出“布鲁氏菌”[3]，是一组微小的兼性胞内寄生的革兰氏阴性球杆菌。传统分类方法将其分为羊、猪、牛、犬、沙林鼠和绵羊附睾6个生物种共19型，致病力因其生物种、型和菌株的不同而各异[4]，其中羊种菌B.melitensis对人致病力最强，其次为猪种菌、牛种菌，其余几种对人体致病力弱[5]。布鲁氏菌与其他的细菌性病原体相比，缺乏经典毒力因子（如菌毛、鞭毛、外毒素、溶细胞素、毒性质粒等），并且在宿主体内寄生以及在巨噬细胞内复制，相关机制尚不明确。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆布鲁氏菌侵入人体后，可随淋巴液到达淋巴结，在人体免疫力较强或病原菌致病力低下时，被巨噬细胞吞噬杀灭，反之则在宿主细胞内持续生长繁殖，形成局部原发病灶，相当于潜伏期，也被称为淋巴源性迁徙阶段，持续时间大多为1～3周，少数可长达数月甚至超过1年。最终巨噬细胞因病原菌的大量繁殖而破裂死亡，菌体重新进入淋巴液和血液循环，形成菌血症，并再次被血流中的巨噬细胞吞噬，在全身各处的单核-巨噬细胞系统内繁殖，以肝、脾、淋巴结、骨髓等为主，形成新发感染灶，称为多发性病灶阶段。当巨噬细胞不能完全吞噬病灶内所释放出的病原菌时，布鲁氏菌开始在胞外生长，造成败血症。含有20多种蛋白抗原和脂多糖的布鲁氏菌，释放的内毒素也会与菌体其它成分共同作用，引起毒血症。
布病的临床表现复杂多样，没有特异性。80%的患者起病缓慢、症状不典型，以类似于重感冒表现为前驱症状，出现顽固性咳嗽、咳痰、发热，伴淋巴结肿大，本例患者与上述表现相符，但该患无肝脾肿大、皮疹、鼻衄及便血等，也尚未发现其他合并症，原因可能是因为病程短，干预及时且首次治疗效果好。布病的典型热型是波浪热，多汗是较为突出的症状之一，其特点是与患者是否正在发热无关，出汗严重者可致虚脱，此症状也见于本例患者。布病严重时可同时累及多个系统器官[6]，其导致的关节炎以肩、腰、髋、膝部等大关节多见，呈游走性针刺样疼痛，易误诊为类风湿性关节炎。泌尿生殖系以睾丸炎、附睾炎引起的睾丸肿痛多见，多为单侧发病，少数可合并鞘膜积液、前列腺炎或肾盂肾炎[7]。女性患者出现卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎等，可伴乳房胀痛，但人类流产或不孕的病例少见。神经系统症状以神经根受累而引起的坐骨神经、肋间神经、三叉神经等疼痛为主[6]。神经性布鲁氏菌病（Neurobrucellosis）是致命性布病（1.7～7.0%的流行率）罕见的并发症[8]，因脑膜、脑脊膜受累而致脑膜脑炎、脊髓炎等，表现为行为异常、嗜睡、剧烈头痛、发热、脑膜刺激症阳性等。此外，本例患者临床特征及影像学检查提示双肺肺炎及胸腔积液，应考虑肺部受累。肺布鲁氏菌病也是较为少见的并发症，一般表现为肺实变、大叶性肺炎、胸腔积液等，而表现为支气管炎、肺部结节影的更加少见，可行痰和胸腔积液的细菌培养。
布病极易误诊或漏诊，本例患者两次入院均以咳嗽、发热为主要表现，收入呼吸科按肺炎诊治。在流行地区，原因不明的发热都应该想到布病的可能。细菌学培养是布病诊断的“金标准”，也是本例患者最重要的确诊手段之一，但由于该菌生长缓慢、培养周期长、对环境要求高及分离鉴定困难，需谨慎避免假阴性而造成漏诊[9]。血清学诊断方法包括：（1）血清凝集试验（SAT），可直接检测脂多糖抗原的抗体，但在疾病早期阶段及阻断抗体的存在下，可能出现阴性[10]；（2）酶联免疫吸附试验（ELISA），分为间接ELISA（IELISA）和竞争ELISA（CELISA）， CELISA相较于IELISA而言，可避免交叉反应引起的假阳性，此外CELISA还可用于多种属布鲁氏菌检测，是近年来的研究热点；（3）补体结合实验（CFT）和抗人球蛋白试验（Coomb’s）是目前得到广泛应用且被公认为血清学中较为准确的方法[11]。近来有报道称，PCR技术如巢式PCR可能比血清学检测更具特异性和敏感性，可能成为诊断布病早期感染和早期发现复发及慢性化的有力工具[10]。
布病治疗以抗生素为主，同时还包括疫苗接种。WHO推荐首选一线方案为多西环素200mg/d+利福平600～900mg/d的二联疗法，疗程6周。但有研究表明，与二联方案相比，三联疗法在缓解症状方面具有更快的作用和更高的疗效[12]。治疗布病常用的抗生素有利福平、多西环素、链霉素、四环素、强力霉素、氯霉素、氨基糖苷类和喹诺酮类等。2018年Fanjie Meng等人对来自14个具有广泛特征的RCTs的1383例布病患者进行Meta分析，结果显示，使用链霉素联合强力霉素或多西环素治疗布病，可能是较利福平有更高治愈率和更低复发率的优选治疗方案[13]。2017年Mohammad等人研究报道，与多西环素+链霉素（DS）的两药方案相比，多西环素+链霉素+羟氯喹（DSH）三药联合应用，可加快临床症状和体征的改善，而治疗失败和复发病例均有所减少。但其确切机制尚不明确，认为可能是细胞内酸性环境利于布鲁氏菌初始增殖、存活及毒力增强，而碱化细胞内环境不利于病原体生存，达到提高治疗效果的目的。同时，链霉素在碱性环境中可与强力霉素起到更强的协同作用，羟氯喹还可加强多西环素的效果[14]。新疆地区590例布病患者的一项研究显示，WHO推荐的二联方案适用于无并发症的急性期布病患者，但在合并有骨关节炎等并发症时，多西环素+利福平+左氧氟沙星治疗后显示复发率非常低。推荐对于有并发症或慢性感染的患者，除一线药物外，还应加用喹诺酮类或头孢菌素治疗至少12周[12]。
据统计，布病复发率大约为6～10%。目前根据患布病后保护性抗体消失的时间来区分复发和新发患者,以首次患病治愈后一年之内发病者为复发,一年以上再次发病者为新发患者[15]。本例患者考虑为复发，初诊时采用的三联抗生素治疗方案效果好，本次复发入院继续予上述治疗方案。值得注意的是，该患仍长期居住于布病流行区，有持续的家畜及山羊接触史，生活环境并没有得到改善，增加了复发的风险，再次入院应考虑改用其他三联抗生素方案，并适当延长抗生素疗程，以避免耐药和再次复发。
布鲁氏菌属于胞内寄生菌，感染后难以被彻底清除，而在流行地区增加动物疫苗接种率可以从源头控制布病的流行。目前布病的疫苗大体分为两种，分别用于动物和人体。人用活疫苗主要有104M和19-BA等，由于副作用多、保护力及安全性的原因而尚未广泛使用，基因工程疫苗有望取代弱毒苗[16]。
鉴于布病临床表现不典型而极易误诊，临床医生对于以不明原因的发热及多系统损害为主要表现的患者，尤其是来自疫区者，要高度警惕布病可能；对已经确诊布病的患者，要选用恰当的治疗方案和疗程，远离牛羊猪等家畜，以避免复发。
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论文作者:黄宁1,朱蕾1,张建勇2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年3期
论文发表时间:2019/3/27
标签：布鲁氏菌论文; 患者论文; 利福平论文; 遵义论文; 马耳他论文; 文献论文; 链霉素论文; 《医药前沿》2019年3期论文;