摘要：目的 脂肪是人体重要的分泌器官，近年来关于脂肪因子与癌症相关性的研究越来越多。本研究旨在探讨和分析脂肪因子抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）及糖脂代谢相关指标与乳腺癌的相关性。方法 连续纳入2016年3月-2017年3月在本院肿瘤科住院的106例女性乳腺癌患者作为病例组；纳入同期在我院体检合格的健康女性志愿者50例作为对照组。采集两组受试者血样，测定血清Resistin、adiponectin、leptin、FBG、TG、HDL-C、LDL-C、TC水平，比较相关指标在两组之间的差异，并采用多因素分析，探讨乳腺癌发生的风险因素。结果 乳腺癌患者血清Adiponectin、HDL-C、TC水平显著低于对照组（p＜0.05），Resistin、leptin、FBG水平显著高于对照组（p＜0.05）；与TNM分期Ⅰ期相比，Ⅱ期和Ⅲ期的血清adiponectin、HDL-C水平显著降低（p＜0.05），血清leptin和TG的水平显著升高（p＜0.05或p＜0.01）；多因素分析结果显示，血清resistin、adiponectin、leptin及HDL-C与乳腺癌发生具有相关性（p＜0.05）；其他指标差异无统计学意义（p＞0.05）。结论 血糖、血脂相关指标及脂肪因子resistin、adiponectin、leptin与乳腺癌的发生具有相关性，低adiponectin血症、高leptin血症和高resistin血症是乳腺癌发病的危险因素。
关键词：乳腺癌；脂肪因子；抵抗素；脂联素；瘦素；风险因素
乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害女性健康，已有研究显示，肥胖是乳腺癌发病的高危因素之一[1]，与其发病密切相关，但具体机制尚不明确。自从1994年瘦素被发现以来，人们逐渐认识到脂肪组织不仅是储存能量的器官，更是人体最大的分泌器官，能够分泌细胞因子、炎症因子、激素等脂肪因子，在肿瘤、糖尿病、心血管等疾病中发挥着重要作用[2]。本研究通过检测乳腺癌患者血清中脂肪因子抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）及相关糖、脂质代谢因子，探讨上述指标与乳腺癌发生的相关性，为脂肪因子在乳腺癌的预防、诊断及预后预测中的应用提供证据。
1 材料与方法
1．1 病例组：连续纳入2016年3月-2017年3月在本院肿瘤科住院的女性乳腺癌患者106例，年龄（21-65）岁，平均年龄48岁，其中，绝经前患者60例，绝经后患者46例，浸润性导管癌53例，浸润性小叶癌36例，髓样癌及其他病理类型癌17例。乳腺癌的分期标准采用1997年国际抗癌联盟提出的TNM分期，其中Ⅰ期22例，Ⅱ期65例，Ⅲ期19例。所选病例符合首诊要求，术前均未接受过放、化疗治疗。
对照组：纳入同期在我院体检合格的健康女性志愿者50例，无肿瘤病史及家族史，年龄（20-66）岁，平均46岁，其中绝经前29例，绝经后21例。病人组和对照组受试者的年龄、月经初潮年龄、初产年龄、月经状况、绝经年龄等均无显著性差异（p＞0.05）。
本研究经东营市人民医院伦理委员会审批通过，参与本研究的患者均签署书面知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 血样采集：病例组患者于入院后七天内采集血样，所有受试者采血前禁用高脂饮食，空腹12h，采集静脉血测定空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、总胆同醇（TC）。另采集静脉血3ml，常规分离得血清，用于测定脂肪因子水平。
1.2.2 样品测定：FBG、TG、HDL-C、LDL-C、TC采用氧化酶法测定，试剂盒购自上海华盈生物科技有限公司；血清resistin、adiponectin、leptin水平的测定采用双抗夹心ELISA法测定，试剂盒由美国R&D Systems公司提供。相应操作按照试剂盒说明书进行。
1.3 统计分析
所得数据采用SPSS13.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）统计软件处理，计量数据以x±SD表示，计数资料用N（％）表示。采用K-S法进行正态性检验，符合正态分布的数据，两组间比较采用t检验，多组间比较采用ANOVA方差分析，不符合正态分布的数据采用非参数检验分析。相关性分析采用Logistic多元逐步回归法。以p＜0.05 为差异具有统计学意义。
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2 结果
2.1 病例组和对照组血糖、血脂水平及血清脂肪因子的比较
结果显示，乳腺癌患者FBG、HDL-C、TC及血清resistin、adiponectin、leptin水平与对照组比较均有显著性差异（p＜0.05或p＜0.01），其他指标与对照组比较差异无统计学意义（p＞0.05）。
2.2 绝经前后两组间血糖、血脂水平及血清脂肪因子的比较
可见，绝经后，与对照组比较，乳腺癌患者血清adiponectin水平显著降低（p＜0.01），而血清resistin和leptin水平显著升高（p＜0.01），另外，绝经后FBG、HDL-C、TC水平与对照组比较差异也均具有统计学意义（p＜0.05或p＜0.01）。然而，与对照组比较，绝经前两组各指标的差异均无统计学意义（p＞0.05）。
2.3 乳腺癌不同TNM分期患者糖、血脂水平及血清脂肪因子的比较
与TNM分期Ⅰ期相比，Ⅱ期和Ⅲ期的血清adiponectin水平显著降低（p＜0.01），血清leptin和TG的水平显著升高（p＜0.05或p＜0.01）；其他各期各指标间差异无统计学意义（p＞0.05）。
2.4 血糖、血脂水平及血清脂肪因子与乳腺癌发病风险的分析
以乳腺癌发病为因变量，年龄，血清FBG、HDL-C、TC水平，以及血清Resistin、Adiponectin、Leptin为自变量，进行Logistic回归分析，最终血清resistin、adiponectin、leptin及HDL-C进入回归方程，与乳腺癌发生具有相关性（p＜0.05）。
3 讨论
乳腺癌是严重威胁女性健康的一种恶性肿瘤，近年来，脂肪组织的内分泌功能已经成为研究的热点，尤其是白色脂肪组织可以分泌抵抗素、脂联素及瘦素等脂肪因子，主要参与代谢调节，而脂肪因子又有着复杂的病理生理作用。有研究发现，多种脂肪因子可能与乳腺癌的发生和转移有关。
抵抗素（resistin）最早于2001年由steppan发现，因其对胰岛素的抵抗作用而得名。目前的研究表明，抵抗素通过多种分子途径参与机体代谢、炎症、自身免疫等过程[5]，且与胃癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等多种癌症的发生与预后相关，有研究表明，抵抗素可以增强类滋养细胞的侵袭能力，诱导产生血管内皮生长因子（VEGF），促进上皮细胞的管状增生，可能是其参与癌症发生发展过程的机制之一。本研究发现，乳腺癌患者血清抵抗素水平显著高于正常人群，是乳腺癌发生的风险因素之一。
脂联素（adiponectin）由白色脂肪组织分泌，其与BMI 成反比，可以改善胰岛素抵抗[11]。目前的许多研究表明，adiponectin与癌症的发生和发展有很强的相关性，但是某些研究者仍然认为其仅在特性情景中发挥作用。本研究结果显示，低脂联素可增加绝经后发生乳腺癌的风险，且可能与TNM分期相关。
瘦素（leptin）是最早被发现的脂肪因子，目前已有证据表明，瘦素可促进血管内皮细胞增殖，促进血管增生，增强乳腺癌细胞的增殖和肿瘤侵袭。但也有学者认为，血清中瘦素水平与绝经前后乳腺癌的发生风险并不相关。本研究中乳腺癌患者血清瘦素水平显著高于正常人群，是乳腺癌发生的风险因素之一，此点与多数文献报道一致。
已有研究表明，乳腺癌患者与糖尿病具有相关性，其糖尿病发病率显著高于普通人群。这与本研究的结果是一致的，其原因可能是乳腺癌与糖尿病间存在共同的危险因素，如肥胖、胰岛素抵抗等。脂质代谢与乳腺癌的发生、发展具有密切的关系，在本研究中，病例组患者HDL-C、TC水平显著低于正常对照组，其原因可能是由于乳腺癌患者处于高消耗、高代谢、且部分脏器功能衰弱的状态，体内脂质过氧化水平增高，apoA-I等载脂蛋白合成不足，使得血浆HDL-C、TC水平下降，同时，肿瘤组织分化程度越差，参与脂质过氧化脂质越多，其消耗越明显，血浆水平也会越低，这点在本研就中也得到了验证。
总之，糖脂代谢异常与乳腺癌的发生密切相关，低脂联素血症、高瘦素血症和高抵抗素血症是乳腺癌发病的独立危险因素，并有可能成为乳腺癌发病的预测因子。本研究为脂肪因子在乳腺癌预防、诊断及预后预测中的应用提供了进一步的证据。
参考文献
[1] Woolston C.Breast cancer [J].Nature.2015 Nov 19；527（7578）：S101.
[2] Coimbra S，Catarino C，Santos-Silva A.The triad psoriasis-obesity-adipokine profile [J].J Eur Acad Dermatol Venereol.2016 Nov；30（11）：1876-1885.
[3] Kang DW，Lee J，Suh SH，etal.Effects of Exercise on Insulin，IGF Axis，Adipocytokines，and Inflammatory Markers in Breast Cancer Survivors：A Systematic Review and Meta-analysis [J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2017 Mar；26（3）：355-365.
论文作者:刘曰芬
论文发表刊物:《航空军医》2018年7期
论文发表时间:2018/8/2
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