【摘要】 近些年提出的新化疗模式：节拍化疗，以低剂量持续给药的方式作用于肿瘤细胞。越来越多临床研究提示节拍化疗在乳腺癌治疗方面取得了令人满意的成果。现将相关节拍化疗及其与靶向药物联合应用于三阴性乳腺癌患者的最新进展综述如下。
【关键词】 三阴性乳腺癌;节拍化疗
【中图分类号】R473.73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）30-0012-02
Advances in chemotherapy for three negative breast cancer: a new approach to beat chemotherapy
Zhu Liangxue, Wu Milu. Tumour Hospital Affiliated to Qinghai University, Qinghai Province, Xining 810000, China
【Abstract】Metronomic chemotherapy is a very new paradigm of chemotherapy enunciated recent years. Satisfactory results have been achieved in breast cancer. This review analyses recent studies dealing with metronomic chemotherapy and its combination with several targeted agents in Triple-negative breast cancer.
【Key words】 Triple-negative breast cancer; Metronomic chemotherapy
TNBC是乳腺癌的一种特殊亚型，是指雌激素受体（estrogen receptor ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、和表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor-2,Her-2）表达均阴性的乳腺癌。由于该类患者无法从内分泌治疗及针对Her-2受体的分子靶向治疗中获益，化疗成为其仅有的全身治疗手段，但化疗后患者易出现局部复发及远处转移[1]。传统化疗一般基于最大耐受量的概念，然而它需要治疗间歇期以恢复患者正常细胞的生长，近些年提出的节拍化疗，采用频繁低剂量地给药方式，无长时间治疗间隔，主要作用于缓慢增殖的肿瘤血管内皮细胞，产生持续地抗血管生成作用[2]。越来越多节拍化疗在乳腺癌的应用研究中取得了较满意的成果。现将相关研究进展总结如下。
1.节拍化疗，不止是抗血管生成
肿瘤相关血管生成是肿瘤发展的一个关键性步骤，传统化疗没有有效的干预。事实上，内皮细胞以比肿瘤细胞的更低速率增殖，这可以解释传统化疗对其稀有作用。值得注意的是，有假说指出传统治疗时治疗间歇期内皮细胞的恢复有利于肿瘤的再生。在九十年代末，几个关键的实验研究表明，低剂量的细胞毒药物，缩短给药间隔、持续频繁给药对肿瘤血管内皮细胞产生了持久的细胞毒性和凋亡效应，引起肿瘤衰退[2]。此外节拍化疗尚有免疫调节、干预肿瘤干细胞、诱导细胞休眠等作用[3]。
2.节拍化疗在三阴性乳腺癌中的应用
2.1 新辅助化疗
有研究分析进行新辅助化疗的TNBC患者的疗效提示：三阴性乳腺癌患者更易出现肺、肝等内脏转移，骨转移风险较低，术后病理良好的患者临床效果同样较好，然而多数存在残留病灶的TNBC患者相对于其他亚型乳腺癌患者总体生存率最差，特别是前3年[4]。Masuda[5]等发表了在三阴性乳腺癌患者和激素受体表达阴性、HER-2表达阴性的患者中进行以节拍化疗为基础的新辅助化疗的II期临床研究。该项研究提示：全部受试者及按方案接受治疗的患者其病理性完全缓解率分别为：47.5%和54.5%，临床反应率分别为90%和93.9%。该方案显示病理完全缓解率与传统化疗相似。但不良反应的发生率高于常规报道于节拍化疗的方案。
2.2 辅助化疗
由于术后患者肿瘤负荷最小化，耐受性好、方便简单的节拍化疗更容易受患者青睐。一项前瞻性II期临床研究探讨长期小剂量卡培他滨用于三阴性乳腺癌女性患者的辅助治疗的耐受性和疗效,41例受试者完成六个周期的FEC100辅助化疗±术后放疗后继续服用卡培他滨（500mg 每日两次，6个月）。在这项研究中，预计中位随访时间为34个月。预计平均无病生存期（DFS）为42.4个月，而中位DFS尚未达到。该方案耐受性良好，患者的依从性佳[6]。此结果需要与大样本，长随访时间的研究作比较。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆IBCSG 22 00试验[7]比较1086例对内分泌治疗不敏感的患者标准术后辅助化疗后采用节拍化疗维持治疗1年与不采用进一步治疗的生存率及复发风险提示：患者的无病生存率可从低剂量维持化疗中获益，尤其是三阴性乳腺癌患者，然而该结果并无统计学意义。正在进行的临床试验，包括在三阴性乳腺癌患者中进行的sysucc-001试验和评估激素受体阴性患者在标准辅助治疗后进行环磷酰胺联合甲氨蝶呤维持治疗的22-00 IBCSG试验，均为明确常规疗法基础上加入节拍化疗的价值[6]。
2.3 姑息化疗
乳腺癌标准方案中的化疗药物，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶类和长春瑞滨，均以节拍化疗的方式用于乳腺癌的治疗[2]。一项研究[8]在HER-2表达阴性、激素水平低表达的晚期乳腺癌患者中采用低剂量卡培他滨、环磷酰胺联合贝伐单抗及埃克替尼的方案作为一线化疗，评估对表皮生长因子及内皮生长因子的双重抑制能否提高抗肿瘤活性。该研究中患者拥有良好的客观缓解率（ORR）：62%，提示包含节拍化疗在内的多靶向治疗可成为三阴性乳腺癌及激素水平低表达患者的有效选择。Di Desidero Teresa[9]等评估了拓扑替康连续低剂量给药，单独或与帕唑帕尼（抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合应用于初治三阴性转移性乳腺癌原位模型时的潜在的治疗作用。结果提示：拓扑替康节拍化疗联合帕唑帕尼与单药相比显著增强抗肿瘤活性、延长生存期。该研究结果表明了一个潜在的治疗转移性三阴性乳腺癌患者的新选择。
3.总结
三阴性乳腺癌患者治疗选择有限，节拍化疗因其不良反应较轻、操作简单、成本低、更有可能长期治疗等明确优势引起越来越多关注。然而，目前仍然需要大型研究去与传统化疗方案作比较。值得注意的是，患者的治疗态度是选择治疗方案时的主要因素之一，患者基于生活质量的考虑使节拍化疗更具优势。在未来，应当建立相关数据库，因为我们的患者值得从目前节拍化疗的信息中择优对待。
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[9] Di Desidero Teresa, Xu Ping, et al.Potent efficacy of metronomic topotecan and pazopanib combination therapy in preclinical models of primary or late stage metastatic triple-negative breast cancer. Oncotaret, 2015;6(40):42396-410.
论文作者:朱良薛,吴密璐
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第30期
论文发表时间:2016/10/31
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