冠心病与肿瘤坏死因子β基因多态性相关性初步研究

一、冠心病与肿瘤坏死因子β基因多态性的相关性初步研究（论文文献综述）

张月华^[1]（2020）在《基于炎性基因多态性的胃癌个体化风险评估》文中研究指明目的通过meta分析方法汇总近年来炎性基因多态性与胃癌的关联研究,合并效应量分析筛选出与胃癌相关的炎性基因多态性位点,使用通过实验验证后的多态性位点,建立结合炎性基因多态性位点和传统环境危险因素的胃癌个体化风险评估评分规则,并进行初步内部验证。方法1.基于meta分析的炎性基因多态性与胃癌的关联研究及流行病学评价（1）将胃癌、炎性基因、多态性作为主题词并与自由词进行组合,收集在七大数据库（中国知网、万方、维普、Embase、Web of Science、Pubmed、Cochrane 数据库）上发表至今研究对象为中国汉族人群的文献研究资料。使用NOS量表进行研究的质量评价。（2）使用STATA 15.0软件对炎性相关基因的各多态性位点研究进行合并效应量比值比（Odds ratio,OR）及95%可信区间（95%Confidence Interval,95%CI）的计算及发表偏倚的检查。使用假阳性报告率（False positive report probability,FPRP）对其合并结果的真实关联性进行检验。（3）使用归因危险度百分比（A tributable Risk Percent,ARP）和人群归因危险度百分比（Population Attributable Risk Proportion,PARP）对其效应进行流行病学评价。2.炎性多态性位点与胃癌易感性关联的实验验证（1）以660例病理学或组织学确诊的胃癌患者作为病例组,660例与其性别、年龄频数匹配的健康人群作为对照组进行病例对照研究。使用荧光多重酶连接反应基因分型技术进行实验基因分型,盲法判读分型结果。（2）通过拟合优度卡方检验方法检验对照人群中的基因型分布是否符合遗传学哈迪-温伯格平衡定律。通过非条件逻辑回归方法分析炎性多态性位点与胃癌的关联性并确定位点的最佳拟合遗传模型。（3）使用Mantel-Haenszel方法进行环境因素的层间差异分析及比较。使用Cochran-Armitage检验方法评价炎性基因多态性位点突变数目与胃癌发生风险的趋势性关联。3.胃癌发生风险评估评分规则的建立及验证（1）将实验验证确定的研究对象随机分组,2/3研究对象为训练组,1/3研究对象为验证组。训练组中分别基于炎性基因多态性位点、基于传统环境危险因素、结合炎性基因多态性位点和传统环境危险因素进行多因素逻辑回归分析,建立风险评价模型。比较三模型之间的评价指标后,选择最优模型作为胃癌风险个体化评估评分规则建立的基础。（2）通过受试工作者曲线（Receiver Operating Characteristic curve,ROC）及曲线下面积（Areaunder Curve,AUC）、净重新分类指数（Net ReclassificationIndex,NRI）、Brier 分数（Brierscore,BS）、Hosmer-Lemeshow检验、灵敏度（Sensitivity,Sen）、特异度（Specificity,Spe）、准确度（Accuracyrate,AR）、阳性预测值（Positivepredictive value,PPV）、阴性预测值（Negative predictive value,NPV）、阳性似然比（Positive likelihood ratio,+LR）、阴性似然比（Negative likelihood ratio,-LR）指标进行模型整体评价和模型间比较。（3）根据最优风险模型中的回归系数β值建立风险评估评分规则,并在验证组中进行内部验证。使用ROC及AUC评价比较其评分规则在训练组和对照组的预测效能。评分规则的表现性评价通过Sen、Spe、AR、PPV、NPV、+LR、-LR 指标进行评价。结果1.共纳入87篇文章,151个多态性位点研究,以进行合并效应量定量综合分析。高质量研究（NOS≥7分）占比为43.71%（66/151）。中高质量研究且两个以上遗传模型与胃癌有关联的位点共有7个,分别为Cox-2 rs20417、IL-10 rs1800896、IL-17F rs763780、IL-17A rs2275913、IL-17Ars8193036、TGF-BR2rs3773651 和 VDRrs731236。流行病学评价结果显示,一般人群PARP大小排名前三的位点模型分别为IL-17A rs2275913 GG vsAA（23.17%）,IL-10rs1800896AAvs GG（12.13%）,TGF-BR2 rs3773651 GG vsAA（8.63%）。2.实验基因分型结果显示:Cox-2rs20417位点,IL-17Ars2275913位点,TGF-BR2 rs3773651位点,IL-17F rs763780位点和IL-17Ars8193036位点的共显性模型与胃癌发生有统计学关联。Cox-2rs20417位点风险等位基因为G,以CC基因型为参照,CG基因型使胃癌患病风险增加（OR=1.55,95%CI:1.10-2.19,P=0.012）。TGF-BR2 rs3773651位点风险等位基因为A,以AA基因型为参照,AG基因型使胃癌患病风险降低（OR=0.69,95%CI:0.51-0.93,P=0.015）。IL-17A rs2275913 位点风险等位基因为A,以GG基因型为参照,AA基因型使胃癌患病风险增加（OR=1.43,95%CI:1.05-1.93,P=0.022）。IL-17F rs763780位点风险等位基因为C,以TT基因型为参照,TC基因型使胃癌患病风险增加（OR=1.42,95%CI:1.09-1.85,P=0.010）。IL-17A rs8193036 位点风险等位基因为T,以CC基因型为参照,CT基因型使胃癌患病风险增加（OR=1.29,95%CI:1.03-1.63,P=0.027）。3.IL-17A rs2275913位点和IL-23R rs1884444位点的最佳拟合遗传模型是隐性,Cox-2 rs20417 位点、TGF-BR2 rs3773651 位点、IL-17A rs8193036 位点和 IL-17F rs763780位点的最佳拟合遗传模型是显性。经性别、年龄、胃癌家族史、吸烟、饮酒因素调整之后,随着位点突变数目的增加,胃癌的患病可能性增加（Ptrend=3.75×10-5）。4.结合炎性基因多态性位点最佳拟合遗传模型和传统环境危险因素构建的胃癌个体化风险预测模型的评价效果最好（AUC=0.724,校准度:0.986,BS=0.021,NRI=16.2%,Sen=77.06%,Spe=62.56%,AR=67.95%,PPV=67.6%,NPV=72.9%,+LR=2.06,-LR=0.37）。5.建立的胃癌发生风险评估评分规则的得分范围为[0,25],该规则预测胃癌发生风险的AUC为0.713（95%CI:0.682-0.743）,P<0.0001,区分度中等。总得分的最佳临界值为10分,其预测胃癌发生的评价指标分别为:Spe=77.29%、Spe=61.40%、AR=68.30%、+LR=2.00、-LR=0.37、PPV=67.00%、NPV=72.70%。11-25 分高风险人群中胃癌患者占比为67.0%,显着高于0-10分低风险人群中胃癌患者占比27.3%,P<0.0001,区分度良好。验证集内部验证结果与训练集一致。结论1.Meta 分析结果表明 Cox-2rs20417、IL-10rs1800896、IL-17F rs763780、IL-17A rs2275913、IL-17A rs8193036、TGF-BR2 rs3773651 和 VDR rs731236 位点与胃癌发生可能存在真实关联。2.基因分型实验验证Cox-2rs20417、IL-17F rs763780、IL-17A rs2275913、IL-17A rs8193036、TGF-BR2 rs3773651和IL-23R rs1884444为胃癌的相关炎性基因多态性位点。3.炎性相关基因多态性位点纳入到传统环境危险因素胃癌发生风险预测模型后所构建的综合胃癌发生风险预测模型,优化了传统环境危险因素模型的预测效能和校准度。4.以综合胃癌发生风险预测模型为基础建立的风险评估评分规则区分度良好,内部验证结果一致。该评分规则对胃癌高危人群的早期筛查以及个体化胃癌发病风险检测和控制具有重要意义。

杜国利^[2]（2020）在《MIF调控心肌缺血性损伤后炎症反应的机制研究》文中研究指明目的:本研究旨在分析巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor,MIF）调控心肌缺血性损伤后炎症反应的机制。借助MIF基因多态性分析及多种动物模型分析全身MIF、心源性MIF和炎性细胞源性MIF在心肌缺血性损伤后调控炎症反应的机制。方法:应用病例-对照研究设计,连续入选冠状动脉造影确诊的居住在新疆的中国汉族成年急性冠脉综合征（ACS）患者作为病例组,选择同期健康体检者作为对照组。采用Taq Man（?）SNP方法鉴定MIF基因单核苷酸多态性（SNP）,酶联免疫法（ELISA）测定MIF水平,分析ACS及血浆MIF水平与MIF SNP相关性。动物实验分两部分:构建全身MIF基因敲除（MIFKO）、嵌合体(WTKO、KOWT)小鼠心肌梗死（心梗）模型,血常规检测心梗后白细胞,实时荧光定量PCR（qPCR）检测外周血单个核细胞（PBMC）炎性因子及单核细胞趋化相关因子的变化,流式细胞技术（FACS）检测循环中、脾脏潴留及心脏局部浸润Ly-6Chigh单核细胞的变化,探讨MIF对心梗后“心脾轴”的调节在炎症反应中的作用及机制。结果:（1）MIF SNP研究者中,共纳入699例ACS患者及1153例健康对照（平均年龄59.1±10.1 vs.58.7±11.1岁,男性分别为61.7%、55.1%）。与健康对照组相比,ACS患者年龄较大,体重指数（BMI）较高、血糖水平较高及血脂紊乱严重（均P<0.05）。两组间rs755622基因型和等位基因分布频率存在显着差异（均P<0.05）,rs1007888和rs2096525两组间无差异;rs755622基因型中GG最高（63.1%vs.56.7%）、CG次之（33.1%vs.38.9%）,P=0.024。等位基因中携带G最高（79.6%vs.76.1%,P=0.012）;ACS患者CC基因型的频率高于对照组（4.4%vs.3.8%,P=0.024）,ACS患者C等位基因频率高于对照组（23.9%vs.20.4%,P=0.012）。单因素回归分析筛选ACS可能的危险因素进入多因素Logistic回归分析,校正混杂因素后,rs755622 C等位基因仍然是ACS的独立危险因素（CG与CC基因型vs.GG基因型,AOR=1.278,95%CI,1.042-1.567,P=0.019）。ACS患者中,携带MIF rs755622 CC基因型者血浆MIF水平显着高于CG和GG基因型分别高出6.5%和15.6%,同时携带C等位基因的ACS患者（包括CG和CC表型）的MIF水平也显着高于携带相同表型的健康对照组（均P<0.05）。这说明中国新疆汉族人群携带C等位型基因与血浆MIF水平成正相关,携带MIF基因rs755622 C等位基因者的参与者更容易发生ACS。携带MIF基因rs755622 C等位基因与血浆MIF水平相关,携带频率越高则血浆MIF水平越高（2）进一步动物实验验证MIF是否与缺血性心脏病有关。应用心梗模型,血常规检测显示MIFKO小鼠比野生型（WT）小鼠白细胞显着减低（4.8±0.5 vs.3.4±0.4×106/m L,P=0.037）,FACS显示,相对于WT小鼠,MIFKO小鼠心梗72小时Ly-6Chigh单核细胞明显降低:（0.31±0.06 vs.0.45±0.1×105/m L血液,P=0.041）,单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1,心梗72小时）、白细胞介素-6（IL-6,心梗24小时）、白细胞介素-1β（IL-1β,心梗24小时）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9,心梗24小时）等促炎因子在外周血单核细胞（PBMC）的表达明显抑制（均P<0.05）,FACS显示脾脏中潴留的Ly-6Chigh单核细胞明显增多（0.81±0.07 vs.0.4±0.11×104/mg脾脏,P=0.008）;组织学检测可见心梗后24小时MIFKO小鼠比WT小鼠脾脏的白髓数目显着增多:（6.9±0.3 vs.5.3±0.5/脾脏横切面,P=0.016）,白髓面积有增加的趋势,应用抗CD45荧光标记抗体检测脾脏白细胞,计算荧光的积分光密度（integrated optical density,IOD）,发现MIFKO小鼠比WT小鼠脾脏白细胞数明显增多（1.6±0.1vs.0.7±0.3×106,P=0.024）。FACS检测显示心梗后WT小鼠心脏局部浸润的Ly-6Chigh单核细胞心梗72小时浸润比假手术组明显增加（9.9±2.3 vs.0.2±0.1×104/心脏,P=0.009）,尽管无统计学差异,但MIFKO小鼠比WT小鼠脾脏心梗后每个时间点心脏局部浸润的Ly-6Chigh单核细胞均有明显降低趋势,心梗72小时只有WT组的42.2%（5.7±1.9 vs.9.9±2.3×104/心脏）。以上结果证实MIF在心梗后可以促进系统性炎症反应,动员脾脏Ly-6Chigh单核细胞释放入血,并浸润至心梗局部。（3）为明确不同细胞来源的MIF对于心梗后炎症的影响,通过骨髓移植技术,成功构建嵌合体:KOWT小鼠只有骨髓-炎性细胞表达MIF及WTKO小鼠只有骨髓-炎性细胞不表达MIF,建立心梗模型。血常规检测显示,与KOWT小鼠相比较,WTKO小鼠比KOWT小鼠心梗后24小时及72小时白细胞数目均显着减低,心梗24小时:（4.5±0.3 vs.3.2±0.3×106/m L,P=0.036）;心梗72小时:（5.6±0.4 vs.4.5±0.2×106/m L,P=0.032）。FACS显示循环Ly-6Chigh单核细胞心梗72小时明显降低（0.8±0.2 vs.0.4±0.05×106/m L,P=0.029）,q PCR检测显示WTKO小鼠比KOWT小鼠CCR2（心梗24小时）、MCP-1（心梗24小时）、IL-1β（心梗24小时）、IL-6（心梗24小时）促炎因子的表达均明显下调（均P<0.05）。FACS检测显示,与KOWT小鼠相比较,WTKO小鼠心梗后24小时脾脏潴留的Ly-6Chigh单核细胞明显增多:（1.3±0.5 vs.6.4±1.9×104/mg脾脏,P=0.032）。组织学检测可见,与KOWT小鼠相比较,WTKO小鼠脾脏的白髓数目及面积虽无统计学差异,但均有增加的趋势。FACS检测显示,心梗后WTKO小鼠比KOWT小鼠心脏局部浸润的Ly-6Chigh单核细胞明显减少,心梗24小时:（1.9±0.5 vs.5.5±1.4×104/心脏,P=0.042）,两种基因型间假手术组及心梗后骨髓Ly-6Chigh单核细胞数量无显着差异。上述结果提示炎性细胞源性MIF在心梗后发挥促进炎症作用,动员脾脏Ly-6Chigh单核细胞释放进入血液循环,增加向心脏的浸润。结论:（1）MIF与心肌缺血损伤相关。MIF基因多态性rs755622变异C等位基因是急性冠脉综合征的危险因素,携带MIF基因rs755622 CC基因型C等位基因者的参与者更容易发生ACS。携带MIF基因多态性rs755622 C等位基因者,血浆MIF水平明显增高。（2）动物实验证实MIF促进心肌缺血后系统性炎症反应,包括白细胞增多、促炎因子表达增加,MIF促进心肌梗死后脾脏释放Ly-6Chigh促炎单核细胞,循环Ly-6Chigh单核细胞增加并向心脏浸润增加。MIF促进脾脏白细胞动员释放进入血液循环,脾脏白髓数目及面积减少,MIF通过调节“心脾轴”促进心肌梗死后炎症反应的发生。（3）炎性细胞源性MIF促进心肌缺血后系统性炎症反应,与此同时,动员脾脏释放Ly-6Chigh单核细胞释放进入血液循环导致循环Ly-6Chigh单核细胞增加,促进Ly-6Chigh单核细胞向心肌梗死局部浸润,在心肌梗死后“心脾轴”的调节中发挥重要作用。

汪明,李艳,张平安,蒋学俊,黄从新^[3]（2004）在《湖北地区老年冠心病患者肿瘤坏死因子β基因的多态性》文中研究表明为探讨湖北地区老年冠心病患者肿瘤坏死因子 β 80 4C A多态性分布、肿瘤坏死因子 β血清水平与冠心病的相关性 ,应用套式聚合酶链反应结合等位基因特异性聚合酶链反应 ,对 2 90例老年冠心病患者和 2 39例健康对照者的肿瘤坏死因子 β 80 4C A进行基因分型 ,用酶联免疫吸附法测定其血清水平。结果发现 ,CC、CA和AA型基因在冠心病组频率分别为 2 5 .9%、4 9.3%和 2 4 .8% ,在对照组分别为 37.2 %、4 5 .6 %和 17.2 % ,老年冠心病患者中的AA基因型显着高于对照组 （P <0 .0 5 ）。基因型频率的相对风险分析发现 ,AA型和CA型患者冠心病的风险是CC型的 1.70 1倍 （OR =1.70 1,95 %CI为 1.173～ 2 .4 6 6 ）。冠心病组肿瘤坏死因子 β血清水平 （47± 2 2ng L）明显高于对照组 （13± 11ng L） （P <0 .0 5 ） ,两组中AA基因型者肿瘤坏死因子 β血清水平均略高于CC型和CA型者 ,但差异无显着性 （P >0 .0 5 ）。以上提示 ,肿瘤坏死因子 β 80 4C A基因多态性与冠心病的发病有相关性 ,80 4A等位基因可能是冠心病发生的重要易感基因。

国家中医药管理局国家中医临床研究基地办公室^[4]（2013）在《我国16个重点病种的国家中医临床研究基地论文统计表（2008年～2013年）》文中认为

二、冠心病与肿瘤坏死因子β基因多态性的相关性初步研究（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、冠心病与肿瘤坏死因子β基因多态性的相关性初步研究（论文提纲范文）

（1）基于炎性基因多态性的胃癌个体化风险评估（论文提纲范文）

（2）MIF调控心肌缺血性损伤后炎症反应的机制研究（论文提纲范文）

四、冠心病与肿瘤坏死因子β基因多态性的相关性初步研究（论文参考文献）

• [1]基于炎性基因多态性的胃癌个体化风险评估[D]. 张月华. 郑州大学, 2020(02)
• [2]MIF调控心肌缺血性损伤后炎症反应的机制研究[D]. 杜国利. 新疆医科大学, 2020(02)
• [3]湖北地区老年冠心病患者肿瘤坏死因子β基因的多态性[J]. 汪明,李艳,张平安,蒋学俊,黄从新. 中国动脉硬化杂志, 2004(06)
• [4]我国16个重点病种的国家中医临床研究基地论文统计表（2008年～2013年）[J]. 国家中医药管理局国家中医临床研究基地办公室. 世界科学技术-中医药现代化, 2013(05)

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