阳巧云1 李欢颜1 旷昕1
1 南华大学附属第一医院麻醉科 湖南衡阳 421001
摘要：Reelin是一种分泌型细胞外基质蛋白，Reelin对大脑的正常发育、学习记忆、以及精神病的研究一直是神经生物学的热点。本文从Reelin信号通路、Reelin对神经迁移的调节以及Reelin对突触可塑性的调节三个方面阐述Reelin的相关机制。
关键词：Reelin；神经迁移；突触可塑性；长时程增强；NMDARs
1.Reelin概述
Reelin是由3461个氨基酸所组成的一种细胞外基质分泌型糖蛋白[1]，Reelin基因位于人类染色体7q22上[2]，其相对分子量为450kDa，并且几近存在于所有的脊椎动物中。在中枢神经系统，Reelin在胚胎时期和出生后由不同的细胞产生：在胚胎时期，Reelin主要由大脑皮层中的Cajal-Retzius（C R）细胞产生；而出生后，C-R细胞则逐渐消失，γ-氨基丁酸能神经元（GABAergic neurons）则成为Reelin的主要来源[3，4]。Reelin在中枢神经系统的发育和正常功能的维持过程中起着重要的作用，包括胚胎神经元发育过程中调节神经元的发生和迁移，突触的形成与结构调节和其功能的性质，出生后神经元可塑性的维持，神经－肌肉联系的控制以及神经传递[5]。研究证实Reelin它不仅参与了神经元细胞迁移的终止过程，还参与神经元细胞的增殖调控，近来还证实了存在于中枢神经系统以外的器官和组织中。如果皮质内缺乏Reelin，可导致皮质板发育障碍，严重的甚至会产生无脑畸形[6]；此外，表达异常与精神分裂症、抑郁和双向情感障碍等精神疾病相[7]。
Reelin信号通路
2.在发育中的大脑皮层中，Reelin的受体广泛表达于迁移神经元，主要受体为低密度脂蛋白（LDL）家族的两个成员：VLDLR和ApoER2。VLDLR和ApoER2两个蛋白都为跨膜受体，它具有以下5个特征域：（1）表皮生长因子富含半胱氨酸重复序列；（2）富含半胱氨酸重复序列配体的结合域；（3）带有Y W TD域的B一螺旋片段；（4）含一个或者多个N PxY序列的胞质尾区（x可以为任何氨基酸）。（5）单个跨膜域。Perez—Garcia[8]等发现VLDR和ApoER2是Reelin的高亲和力受体，其在皮层迁移的时期中表达于迁移的神经元和放射状神经胶质细胞，并且均与Dabl共表达。VLDLR和ApoER 2在胚胎发育中期的表达程度最高，大多位于上部皮质板、III层以及IV层的大锥体细胞中。除此之外，与R eelin相互作用的细胞表面蛋白不仅只有A poE R2和VLDLR，还包括细胞粘附分子的整合素家族成员。Reelin信号通路需要激活酪氨酸激酶从而使Dab l磷酸化。在Reelin与VLDLR或者ApoER2结合后，一种细胞内衔接蛋白Dabl能与其受体胞内域结合。Dab1为一种衔接蛋白，是人类Reelin信号通路的一个关键成分与相关基因，D ab1基因定位于人类染色体1p32-p31。Dab1它能促进Reelin受体的表达[9]，并在Reelin的信号通路中发挥专属性效应。D ablN末端的蛋白质相互作用（PI）/磷酸酪氨酸结合域（PTB）是与Reelin受体胞质中的NPxY序列锚定的位点。Reelin与VLDLR或者ApoER2的细胞外部分结合后，通过非受体酪氨酸激酶如Fyn或者Src诱导Dabl的酪氨酸残基使其磷酸化，从而启动细胞内信号级联，对Reelin信号做出适当的细胞应答[10]，进而在发育的中枢神经系统内指导神经元到达其恰当的位置。Dab1在Reelin通路中高度表达，同时Dab1被发现存在于不同的脑细胞区室，包含树突、树突前、体细胞和突触后结构。其Dab1缺陷的小鼠，体内的Reelin、ApoER2与VLDLR受体会严重扰乱大脑细胞的结构。研究还表明，Reelin级联信号还涉及了cofilin的磷酸化。Cofilin是一种肌动蛋白解聚蛋白，与肌动蛋白丝结合，可以促进其去组装，从而控制活跃的延伸细胞突起的结构重排，并且控制定向的细胞运动。Reelin通过结合ApoER2后使cofilin发生磷酸化，进而防止F-肌动蛋白解聚、终止神经元迁移并稳定细胞骨架，从而稳定皮层结构[11]。
3.Reelin对神经迁移的调节
研究证实Reelin在神经元细胞迁移的过程中，调控神经元从其增殖区由内到外迁移，并以一种高度协调的方式迁移到最后的位置，通过突触之间的联系和分化发育形成神经的功能性网络系统，另外Reelin还参与调控神经元细胞的增殖。在哺乳动物大脑的正常发育过程中，Reelin对这一调控过程尤为重要。
皮层的神经元迁移类型主要有以下两种：（1）兴奋性锥体神经元以放射状神经胶质细胞为向导而进行的放射状神经迁移；（2）抑制性中间神经元的迁移方式是不依赖于放射状神经胶质细胞的切向迁移。Reelin的靶细胞是迁移中的神经元与放射状神经胶质细胞。迁移的神经元在形成大脑新皮质II～V I层的皮质板（cortical plate，CP）中以一种翻转顺序方式聚集。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆深部皮层最早产生迁移，定居于最终目的地，随后更浅层的皮层神经元越过已经建立的皮层，继续迁移，并定居于边缘层（m arginal zone，MZ）与皮质板之间的边界区域。因此，最老的神经元在VI层，而最新的皮层神经元在II层。每一个阶段中最后到达的神经元在CP的最上部形成一个带，并在迁移至MZ后接触某些信号而终止迁移。Reelin和靶细胞结合后进而诱发Dab1的酪氨酸磷酸化，从而引发细胞内的信号转导的连锁反应[10]，在这一系列的迁移过程中，Reelin-disabled-1（Dab1）信号通路起到了重要作用。Reelin对神经元细胞迁移的这个终止信号学说可以解释Reelin基因缺失小鼠皮质板层结构紊乱的现象[12，13]，该学说认为，Reeler小鼠中C-R细胞的Reelin合成障碍，对神经细胞的迁移位置不能恰当控制，从而导致了皮质板片层化紊乱。
4.Reelin对突触可塑性的调节
Reelin不但可以调节神经元的形态与发育，还对突触功能和可塑性具有调节作用[14]。突触是神经元之间信息传递的重要结构，是神经元与神经元之间的连接部位[15]。突触可塑性是指在一定的条件下突触的数目增加或者减少、调整功能以及形态改变的能力，进而减弱或者增强神经元之间的信息传递能力。其中长时程增强（long term potentiation，LTP）与长时程抑制是突触可塑性的两个主要表现形式。ApoER2对诱导成人大脑长时程增强（LTP）效应起着重要的作用，其配体Reelin通过ApoER2明显增强LTP效应[16]。
NMDA受体（N-methyl-D-as-partate receptor）为神经中枢系统的兴奋性传递介质谷氨酸盐的一种离子型受体，它参与了中枢神经系统中的突触可塑性、神经发育、学习记忆等各种重要的生理病理过程。研究证实LTP增强可由Reelin通过促进NMDR的磷酸化来实现，同时还发现在这个调节过程中需要Src族激酶（Src family tyrosine kinases，SFK）和突触后致密蛋白-95（Postsynaptic Density protein 95，PSD-95）的协同参与[17，18]。
具有功能的NMDARs由NR1单位（功能单位）和至少一个NR2亚单（调节亚单位）位组成。最近在对NR2A和NA2B亚单位的分子水平结构特点分析发现：NR2B细胞内的C-末端是LTP形成的关键，而NR2A则对LTP的形成过程中起一定的抑制作用[19]。电生理研究提示：含NR2B亚单位的NMDARs（NR2B-NMDARs）具有：1.对Ca2+具有较高的选择通透性；2.离子通道的衰减时间明显延长；3.其介导的兴奋性突触后电位也出现明显增加；4.其与胞内的钙调蛋白激酶CaMKⅡ的亲和力也较NR2A高[20]。NR2B-NMDARs的这些离子通道特性决定了：NR2B是调节NMDARs诱导LTP的产生并引起中枢敏化和神经性疼痛的主要因素[21]。另外有研究结果证实了Reelin可以上调多巴胺D1受体表达，而多巴胺则能促使LTP的增强。
5.结语
Reelin在体内分部广泛，Reelin的信号通路在不同组织中参与各种复杂生物学功能。Reelin信号通路的研究相对较多，但Reelin怎样与其它信号通路相互作用、协调仍需进一步研究与完善。Reelin还涉及精神疾病的发病，进来研究还发现其于各种癌症密切相关，其在癌症的侵袭和转移作用可能将是接下来研究的重点。Reeler小鼠痛阈值的改变以及其对突触可塑性的调节作用表明，Reelin可能与疼痛相关，这可能成为Reelin研究的新方向。
参考文献：
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论文作者:阳巧云1,李欢颜1,旷昕1
论文发表刊物:《健康世界》2015年5期供稿
论文发表时间:2015/10/23
标签：神经元论文; 突触论文; 细胞论文; 受体论文; 酪氨酸论文; 信号论文; 可塑性论文; 《健康世界》2015年5期供稿论文;