关键词：化学药品包装材料；相容性研究；综述
[中图分类号]R93 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-6-ZYM
近年来因药品包材选择不恰当而引发的药害事件屡有发生，例如：“力百汀事件”，力百汀是由葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂（瓶装糖浆），2011年该药品中检出塑化剂邻苯二甲酸二异癸酯DIDP而被召回，通过检测、调查，判断DIDP的唯一来源是瓶盖中的塑料内层。由此可见，药包材自身质量评价及其对药品质量影响的评价均至关重要。随着我国CFDA加入ICH，中国药品监管部门、制药行业和研发机构，将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南，目前我国已实施药包材、药用辅料关联审评审批制度，因此药品包装材料与药物相容性研究备受关注。本文汇总了国内外包材相容性管理法规，并重点结合我国发布的包材相关研究技术指导原则，总结了化学药品包装材料与药物相容性研究的思路、不同类型的药品包装材料的相容性试验研究重点，汇总如下。
1国内外包材相容性研究法规汇总
表1-国内包材管理法规汇总
年份 法规、指导原则名称
2002年 YBB00142002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》
2004年 《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》
2007年 《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》
2011年 《一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则》
2012年 《一次性使用避光输液器注册技术审查指导原则（征求意见稿）》
2012年 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》
2015年 《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《中国药典—药包材通用要求指导原则》
2016年 《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》
2018年 《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》
表2-国外包材相容性管理法规汇总
年份 国家/机构 法规、指导原则名称 1999年 美国FDA Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics 2002年 美国FDA Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Questions and Answers 2002年 美国FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution Suspension and Spray Drug Products-Chemistry Manufacturing and Controls Documentation 2005年 欧盟EMA GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS 2006年 欧盟EMA GUIDELINE ON THE PHARMACEUTICAL QUALITY OF INHALATION AND NASAL PRODUCTS 2006年 美国FDA/PQRI Safety Thresholds and Best Practices for E/L in Orally Inhaled and Nasal Drug Products 2药品包装材料与药物相容性研究的思路
药品包装材料与药物相容性研究的主要内容包括：提取研究、相互作用研究（包括迁移试验、吸附试验）和安全性研究。相容性研究的考察对象是药品包装材料和药物，分析对象是可提取物（Extractable）和可浸出物（Leachable）。通常情况下，可浸出物是可提取物的子集，但也有一些可浸出物是新产生的成分，如可提取物的降解产物。包材相容性研究的流程一般为：
（1）信息收集：了解药品包装容器、组件的材料成分（如添加的抗氧剂、增塑剂、催化剂、着色剂的种类等）和工艺，根据包装材料与药品的接触方式，接触条件和生产工艺等特点，制定研究方案。
（2）提取研究：在较剧烈的条件下（模拟实际可能出现的极端条件），选择适宜的溶剂，对包装材料进行提取试验，目的是尽可能多的得到包装材料中可能释放出的添加物，并建立分析测试方法。
1.1提取溶剂的选择：提取溶剂应与实际接触的药品性质相同或相似。溶剂的极性、离子强度和酸碱度是提取溶剂选择时应考虑的主要因素，提取溶剂常用的有纯化水、生理盐水、酸性缓冲液（pH值应不高于实际处方）、碱性缓冲液（pH值应不低于实际处方）、不同浓度的乙醇溶液（不低于实际处方）、正已烷、二氯甲烷、异丙醇。在条件许可时，拟包装的药品溶液或复溶后的药品溶液、不含活性成分的空白制剂是提取溶剂的最佳选择。
1.2提取条件的设计：充分考虑生产、贮存、运输药品及使用药品过程中可能出现的极端条件来设计，但又必须谨防提取过度以致干扰试验【1】。设计考察条件时重点关注温度、时间（如灭菌工艺的时间和温度）及材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。浸渍、回流、索氏提取、超声提取等为常用的提取方法，相同的材料使用不同的提取方法得到的提取物结果可能不同，例如分别用异丙醇、正已烷对聚烯烃材料中的抗氧剂626、抗氧剂1010及聚丙烯增透剂3988进行提取，结果如下表：
1.3对可提取物进行初步风险评估，预测潜在的目标浸出物，选择恰当的分析方法，指导后续浸出物的研究。目前常用的分析方法有各种光谱、色谱质谱联用方法及电镜扫描技术、显微红外测定技术等，用到的分析仪器有ICP-OES、IC、ICP-MS（无机物及金属元素的检测） ；LC-MS 、GC-MS（不挥发物、易挥发物、半挥发物的检测）及SEM（玻璃脱片的检测）等。
3相互作用研究：是指研究包装材料与药物间是否发生相互作用（迁移、吸附等），通过开展迁移试验和吸附试验进行研究，其中迁移试验是研究正常生产、贮存、运输条件下，从包装材料中迁移出来又进入药品中的物质；吸附试验用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。迁移试验、吸附试验及前述提取试验密切相关但又大有不同，三者情况对比如下：
提取试验 迁移试验 吸附试验 研究对象 可提取物 可浸出物 主药、辅料 决定因素 包装材料特性 制剂产品特性 包装材料及制剂产品特性 意义 估计对产品的影响 实际对产品的影响 实际对产品的影响 3.1迁移试验的原则：至少必须在常规的稳定性研究中（在拟定的贮藏条件和加速条件下）检查是否有物质迁移，但值得注意的是，与常规稳定性考察试验条件相比，迁移试验应模拟实际使用情况，能使药品包装材料与药物充分接触，必要时应采用惰性容器进行对照试验，以消除制剂本底的影响。
3.2吸附试验：吸附试验的研究对象通常是活性成分或辅料，可通过在稳定性试验的各考察时间点按药品质量标准进行全检，并根据考察剂型和包装材料的特点增加如活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等检测项目来研究。
4包材相容性研究结果的分析、安全性研究：安全性评估应从材料的选择阶段开始，贯穿整个相容性研究过程。
4.1判断是否属于常用的添加剂，是否符合限度要求。《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》附件4中列出了塑料包材中常用的添加剂及限度要求。另外，对于玻璃容器，应评估玻璃容器在盛装实际药液时内表面是否出现侵蚀痕迹，是否发生脱片。
4.2确定分析评价阈值（AET）：依据人每日允许最大暴露量PDE或安全性阈值SCT/限定阈值QT、用药剂量和制剂包装特点等计算每单个包装容器中可提取物和/或浸出物含量。分析方法应满足AET值的测定要求。
（1）通过文献和毒性数据库等可直接查询或计算出人每日最大允许暴露量（PDE）。如：美国环境保护署（EPA）数据库、致癌性数据库（CPDB）、美国毒物和疾病管理中心（ATSDR）数据库、化学物质毒性数据库（RTECS）、毒理学文献目录库（TOXLINE）。此外，可通过进行相应的安全性试验，参考ICH Q3C和Q3D的计算公式计算可获得浸出物的PDE【2】。
计算公式：PDE=NOAEL×Mass Adjustment/[F1×F2×F3×F4×F5]
【NOAEL无毒性反应剂量；F值代表不同物种间外推的校正因子】
（2）对于PDE未知的物质，可用安全性阈值（SCT）进行评估，若浸出物的水平＜SCT时，可忽略其致癌和非致癌的毒性作用和安全性影响。EMA推荐的遗传毒性致癌物的SCT为1.5μg/day，IPAC推荐的吸入制剂的SCT为0.15μg/day。
（3）若浸出物水平大于等于SCT时，则应对该物质进行结构确证和分析，并进一步进行安全性界定。
AET计算公式：AET（μg/g）=(SCT μg/day)/(剂量/day)×容器剂量/组件重量
例如：吸入气雾剂，每罐120次按压，每天的最大使用量是8次，关键组件的重量是4g，那么AET估值="0.15μg/day" /(8次/day)×(120次/罐)/(4g/罐)=0.56μg/g，考虑到不同提取物的仪器响应差别，将AET估算值乘以不确定度（70%或50%），得到AET终值。
（4）对提取试验、迁移试验及吸附试验结果的安全性评价
1、提取试验、迁移试验结果的安全性评价
提取试验 迁移试验 ＜SCT（或PDE） 可认为提取物导致的安全性风险小，迁移试验可省略对该成分的研究。但是，仍应在迁移试验中研究可能由该成分产生的降解产物或相关产物。 可认为浸出物的量不会改变药物的有效性及安全性，患者的安全风险小，包装材料与药物具有良好的相容性。 ≥SCT（或PDE） 应进行后续的相互作用研究并对浸出物进行相关的安全性研究；否则须更换包装材料重新进行提取试验。 如果浸出物的含量高于SCT,可认为包装材料与药物相容性不佳，建议更换包装材料。若不更换包装材料，应进行相关的安全评估，评估浸出物的安全风险。 如果浸出物的含量高于PDE，则认为包装材料与药品不具有相容性，建议更换包装材料。
注：对于某些具有特别高致癌性的物质，如黄曲霉毒素结构类似物、N-亚硝基，以及氧化偶氮基的化合物，不宜使用SCT 值，而应使用更为严格的标准。
2、吸附试验结果分析：如果包装材料对药品、辅料吸附性较强，且显著性影响了药品质量，最好更换包装材料。
5不同类型包材相容性试验需重点考察项目
包材
类型 重点考察项目
玻璃 ①玻璃中碱性离子如钠、钙等的释放对药液pH值的影响
②有害金属元素释放对药物安全性的影响
③不同的温度（特别是冷冻、干燥时）、不同pH值引起的玻璃脱片
④有色玻璃的避光性
⑤容器的密封性
塑料 ①双向穿透性（溶剂、水蒸气、气体及挥发性药物的渗入与透出等）
②溶出性（塑料中添加剂的溶出，如PVC袋中DEHP的溶出、有害金属元素的释放等）
③吸附性（塑料对药物的吸附、转移，如向塑料中转移的脂溶性药物、抑菌剂）
④化学反应性（塑料与溶剂的相互作用、塑料加工时的分解物对药物的影响，如PET瓶中的乙醛对胶囊壳的影响）
⑤当塑料容器制备不良时产生的微粒
⑥密封性
橡胶 ①溶出性（有害添加物的溶出和释放）
②吸附性（对药物的吸附）
③不溶性微粒（填充材料在药液中的脱落及制备不良时产生的微粒、落屑等）
④化学反应性等
金属 ①药物对金属的腐蚀；金属对药物的吸附
②金属离子对药物稳定性的影响
③金属上保护膜的完整性及其对药物的影响
6结语
综上所述，药物包装材料在确保药物的稳定性方面发挥着重要作用。企业首先应根据药物临床用途，工艺和质量要求及包装材料的作用、安全性来选择化学药品的包装材料，再根据包装材料与药物的相容性研究结果，进一步确认包装材料的选择是否恰当。
参考文献：
[1]JENK D. Compatibility of Pharmaceutical Products and Contact Materials[M].
Hoboken，New Jersey，USA：John Wiley&Sons，Inc，2008:32-39.
[2] 马玉楠，马磊，蒋煜.药品与包装材料相容性研究相关指导原则解读—试验结果的评估[J]中国新药杂志, 2014,23（8）：940-943.
论文作者:陈智林 覃丽娟 贾艳
论文发表刊物:《药物与人》2019年6月上
论文发表时间:2019/9/28
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