杜雪梅 张娟 涂亚娟 王芬 吴家富
[摘 要]目的:了解孟鲁司特对毛细支气管炎恢复期气道高反应性（airway hyperresponsiveness,AHR）的干预效果，探讨其在该群体患儿的临床应用意义。方法:收集2012年2月至2015年1月本院和外院首次确诊为毛细支气管炎治愈出院后，因出院半年内喘息反复发作3次以上,发病年龄大于1岁的患儿共189例，以其中人工支气管激发实验（bronchial provocation test,BPT）阳性的116例为研究对象。随机分为观察组和对照组，观察组56人，对照组60人，两组年龄、性别无显著差异，两组皆给予支气管扩张剂及对症治疗至喘息停止。之后观察组给予每晚口服孟鲁司特一次：6月－2岁2.5 mg/次，2岁以上4 mg/次共3个月；对照组不用该药。观察两组患儿在半年内喘息再发情况。结果：经过孟鲁司特治疗后半年内观察组再次发作喘息者较对照组明显减少。结论：孟鲁司特可降低毛细支气管炎后的气道高反应性，可预防婴幼儿短期内喘息反复发作和哮喘的发生。
[关键词]孟鲁司特钠 毛细支气管炎 恢复期 气道高反应性 喘息
DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.28.51
作者单位：621700，四川省江油，四川省江油903医院
Clinical application of montelukast in bronchiolitis recovery stage
Du Xuemei, Zhang Juan, Tu Yajuan, Wang Fen, Wu Jiafu
Abstract： Objective: To investigate the montelukast recovery airway hyperresponsiveness to bronchiolitis (airway hyperresponsiveness, AHR) the effect of intervention, and to explore its significance in clinical application of this group of children. Methods: from 2011 February to 2013 January in our hospital and the outer court first diagnosed with bronchiolitis were cured after discharge, because within six months of breathing again second episodes to the pediatric clinic, onset age more than in June of 189 cases, in which the artificial bronchial provocation experiment (bronchial provocation test, BPT) of 116 patients positive for study object. Were randomly divided into the observation group and the control group, the observation group of 56 people, 60 in the control group, no significant difference between the two groups in age, gender, two groups received bronchodilators and symptomatic treatment to stop breathing. Every night after the observation group was given oral montelukast once: in June 2 at the age of 2.5 mg/ times, 2 above the age of 4 mg/ total of 3 months; the control group without the drug. The two groups were observed in the six months to the recurrent situation. Results: after six months of montelukast treatment observation group again asthmatic attack were obviously decreased compared with the control group. Conclusion: montelukast can reduce airway hyperresponsiveness after bronchiolitis in infants and young children in the short term, can prevent the happening of the recurrent wheezing and asthma.
keywords：montelukast sodium； bronchiolitis；recovery period； airway hyperresponsiveness；breathing
毛细支气管炎( 毛支)是一种婴幼儿较常见的下呼吸道感染，以2岁以下小婴儿为多〔1〕，以喘憋、三凹征、气促为主要临床特点。该病发病率在我国呈逐年递增的趋势，主要病因是呼吸道合胞病毒( RSV) 感染［2］，由于感染后气道高反应维持约6 ～ 8 周左右［3］，因此部分患儿尤其是特应性体质患儿出现出院后喘息症状仍持续存在或短期内反复发作。为预防患儿喘息反复、减少抗生素使用、减轻家庭负担、降低反复住院率，我科针对这部分患儿应用孟鲁司特进行了探索性治疗，取得了良好的临床效果，现将该课题报道如下：
1 资料与方法
1. 1 临床资料：2011年2月～ 2013年1月我院儿科门诊接诊确诊毛细支气管炎出院后，于半年内再次喘息发作患儿共267人，发病年龄大于6月189人，将其中一般情况佳、精神食欲好、胸片正常、人工支气管激发实验阳性的116人作为研究对象。年龄6月～ 2岁共81人， 2岁以上35人。所有患儿住院期间诊断皆符合毛细支气管炎诊断标准〔1〕并具备以下条件: ①年龄≥6月; ②此次系第一次诊断为毛细支气管炎治愈出院后6月内喘息再次发作; ③具有婴儿湿疹等特异体质和( 或)有过敏或哮喘家族史; ④排除急性呼吸道感染、粟粒性肺结核、百日咳、气道异物、先天性心脏病、支气管－肺发育不良等疾病; ⑤精神食欲佳，一般情况好、胸片正常，人工支气管激发实验阳性。
1. 2 方法
1.2.1 将患儿随机分为观察组和对照组，两组年龄性别无显著差异。使用孟鲁司特为观察组共56人，未使用为对照组共60人。所有患儿均有喘息、肺部哮鸣音，两组皆给予抗组胺、支气管扩张剂等对症治疗至喘息停止才完善人工支气管激发实验，之后对照组不再服药，观察组开始给予口服孟鲁司特2.5 mg /次（6月－2岁），4 mg /次（2岁以上），每晚一次，连用3月。
1.2.2 对毛细支气管炎的发病原因、机制、临床表现、预后向家属进行宣教，对应用孟鲁司特治疗的原因、意义进行讲解，并告知药物可能的副作用，经过医院医学论理委员会同意，与患方签定知情同意书，两组病例医患皆互留联系电话便于咨询和随访。与观察组的家长签定治疗同意书。并告知所有进入对照组的患儿在半年内不应用孟鲁司特，一旦应用即退出该课题。
1.2.3人工支气管激发实验方法及判断标准［4］：听诊患儿肺部无阳性体征，记录心率、呼吸及经皮血氧饱和度。将配制好的浓度为0.5mg/mL的乙酰甲胆碱（MCH）2ml加入雾化器中雾化2分钟，再次听诊肺部体征并记录心率、呼吸及经皮血氧饱和度，如果患儿生命体征平稳，每间隔2－3分钟再分别加入1mg/ mL、2mg/ mL、4mg/ mL、8mg/ mL 、16mg/ mL 各2ml雾化，直至肺部出现哮鸣音，MCH最大剂量为16mg/ mL，终止实验试验。过程中观察患儿呼吸、心率、面色、咳嗽情况及喘息发作情况。试验完成后，采用支气管舒张剂（０．５％ 沙丁胺醇雾化溶液０．５ｍＬ＋生理盐水１．５ ｍＬ）进行雾化治疗（２～３）ｍｉｎ，完成后（１～２）ｍｉｎ再次进行肺部听诊。试验结果判定以试验过程中患儿肺部听诊出现哮鸣音时的ＭＣＨ 剂量判断ＡＨＲ 及其严重程度。判定标准：患儿肺部听诊出现哮鸣音时，若ＭＣＨ 剂量＜１．０ｍｇ／ｍＬ，则判断为重度ＡＨＲ；若ＭＣＨ 为（１．０～４．０）ｍｇ／ｍＬ，则判断为中度ＡＨＲ；若ＭＣＨ 为（５．０～８．０）ｍｇ／ｍＬ，则判断为轻度ＡＨＲ；若ＭＣＨ 为１６ｍｇ／ｍＬ，则判断为极轻度ＡＨＲ。以上结果均示ＢＰＴ呈阳性。若ＭＣＨ 剂量达１６ｍｇ／ｍＬ时，患儿肺部听诊仍未出现哮鸣音，则判断为ＢＰＴ结果呈阴性。
1.2.4 对所有入选病例门诊随访至半年。前3个月，每周电话回访患儿咳嗽、喘息发作情况，了解观察组患儿服药情况，并关注有无药物不良反应，门诊听诊肺部体征一次。观察组3月后复查激发和（或）支气管舒张实验。后3个月，每月了解电话了解喘息、咳嗽情况，听诊一次肺部体征。
3 统计学处理
运用SPSS19.0统计软件对数据进行统计分析。观察组与对照组之间对于再次出现喘息总发作次数、复诊率、总再住院率、哮喘发生率的分析采用χ2检验。检验水准取α=0.05。
表1 观察组与对照组再次出现喘息总发作次数、复诊率、总再住院率、哮喘发生率及退出率
从上表中可以看出，P值均小于0.05，说明观察组与对照组在再次出现喘息总发作次数、复诊率、总再住院率、哮喘发生率之间的比较，差异均具有统计学意义。
4 结果：
对照组半年内有8例确诊为婴幼儿哮喘，应用了孟鲁司特，退出对照组，退出率13.3%；有效病例52例，半年内因喘息发作1次12例，占23.1%；2次以上喘息发作就诊21例，占40.4％，半年内喘息总复诊率33例，占63.5%。再住院一次9例，占17.3%，住院两次以上5例，占9.6％,总再住院率26.9%。半年内再无喘息发作9例，占17.3％。观察组7例口服孟鲁司特2周后未坚持退出该课题，退出率12.5％，有效病例49例。半年内喘息发作1次5人，占10.2%；喘息2次以上4人，占8.2％，半年内总复诊数9人比率18.4%，无喘息发作40人，占81.6％。无再住院病例，再住院发生率0％。无哮喘病例。两组患儿再次出现喘息总发作次数、复诊率、总再住院率、哮喘发生率比较，差异有统计学意义（P ＜ 0．05）。
5 讨论
毛细支气管炎是儿科一个常见病，以冬春季节发病较多，因发病年龄小，且以喘憋和咳嗽为主要表现。临床上第1次发病后极易在短期内气道炎症持续存在，导致喉间痰鸣经久不消，部分因再次感染及各种理化因素等诱发喘息反复发作，以上症状导致家长在多家医院多次求医和孩子多次住院，由于反复应用抗生素及激素等药物，加重了家庭的经济负担和家长的焦虑，导致部分患儿免疫功能、身体发育和生活质量也受到较大影响，对孩子的身心健康十分不利。为减轻家庭和孩子负担、降低再住院率特设计该课题，探索有效减少毛细支气管炎再发率和短期内发展为婴幼儿哮喘的方法。在该课题设计中对照组60例中有8例因确诊为婴儿哮喘退出实验，其余52例有效病例中，因为孩子半年内再次发生咳嗽、喘息1次以上就诊的占63.5％，再住院率和发展为婴幼儿哮喘的比例也远远高于观察组。经统计学处理有显著差异，提示白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在毛细支气管炎恢复期患儿应用有较好的临床意义。
毛细支气管炎发病机制和免疫病理变化至今尚未完全阐明，因此，全球尚缺乏对毛细支气管炎有效的免疫预防及特异性的治疗措施[5]。研究[6]发现毛细支气管炎患儿的气道分泌物中半胱氨酰类白三烯( CysLTs)浓度增加，它是强有力的促炎介质，其收缩支气管平滑肌作用是组胺的1000~10 000倍，它的炎症反应包括支气管阻塞、气道分泌物增加、粘膜水肿以及包括嗜酸性粒细胞在内的炎症细胞浸润，毛细支气管炎恢复缓慢，尤其是特异性体质或哮喘家族史患儿称为高危哮喘儿，其血清中总IgE、IL-4 呈高水平。也有研究提示这些因子是病毒感染相关喘息发病过程中的重要炎性介质〔7〕。由于呼吸道合胞病毒（RSV）是导致毛细支气管炎最主要的病原，从而使RSV 感染后气道炎症延续存在〔8〕。毛细支气管炎与随后发生反复喘鸣、哮喘的关系密切，有研究〔9〕表明毛细支气管炎住院患儿日后反复喘息与哮喘的发生率分别为68% 和30%，本资料中对照组患儿在半年内再次喘息发作为63.5%，与文献报道较一致。国内报道22. 1%～ 53. 2%毛支发展为哮喘〔10〕，该组资料对照组中半年内有13.3％的患儿确诊为婴幼儿哮喘。有学者推测毛细支气管炎患儿，从首次患病后到形成典型哮喘，其气道经历了一个慢性变应性炎症和气道高反应性的形成过程，而在不同个体其形成的快慢各异，部分毛细支气管炎的喘息本身可能就是哮喘的首次发作 [11]。这些都为在毛细支气管炎恢复期应用阻断炎性反应持续的药物提供了理论依据。
白三烯( leukotrienes，LTs)受体拮抗剂孟鲁司特对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性，其可阻断LTC4和LTD4受体的结合，抑制炎性介质和细胞因子的释放，阻断呼吸道内由CySLTs 介导的炎症通路，从而抑制呼吸道变态反应性炎症，对支气管有扩张和保护作用[12]，可有效治疗毛细支气管炎，并防止进一步发展至哮喘。Bancharier 等[13] 最新研究也指出， 白三烯拮抗剂可应用于病毒诱发喘息的每日控制治疗。研究亦表明白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠在对于合并特应性体质或父母有哮喘史的RSV 毛支患儿的气道炎症预防方面， 效果好于布地奈德。而且， 相对于吸入性糖皮质激素， 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠具有服药方便（仅需每晚口服1 次）、给药方式简单、无需掌握用药技巧、依从性好等优点， 为临床干预小儿RSV 感染后反复喘息发作， 提供了一条新的有效途径［14］。孟鲁司特已被GINA 方案列为哮喘的可选药物之一，近期的剂量滴度研究显示：4 mg 对于<2 岁的婴幼儿是适当剂量，且4 周的疗程使用同样安全有效[15]。也有研究测定了毛细支气管炎基线和孟鲁司特治疗结束1 个月后血清T-IgE及ECP 水平，结果显示孟鲁司特短、长程组均有一定程度的降低，且长程组优于短程组，这为孟鲁司特能改善毛细支气管炎后气道高反应性的结论提供了血清学依据，且长程（3月）优于短程（1月）〔16〕。药理实验表明孟鲁司特副作用少〔17〕。
该课题观察组通过对患毛细支气管炎后支气管激发和(或)舒张实验阳性的患儿应用长程（3月）孟鲁司特治疗，有效减少了患儿短期内反复咳嗽喘息发作，对预防婴幼儿哮喘形成也有显著疗效，且未见明显不良反应，该治疗方案在临床有实际的应用价值。但由于病例少，观察时间较短，仍有很多问题值得进一步探索：目前基层医院没有3岁以下孩子的肺功能仪，我科应用人工支气管激发舒张实验确实在临床具有实用价值，但是否具有科学性和推广行？孟鲁司特可否用于2岁以下患毛细支气管炎的孩子是否具有科学性？目前我们在6月－2岁患儿全部应用2.5 mg/d,在2岁－5岁患儿全部应用4 mg/d是否合理？用药剂量是否应更准确和细化？应用3个月孟鲁司特的观察组与未用药的对照组数年后发展为支气管哮喘的数量是否也象短期观察一样有显著差别？孟鲁司特在婴幼儿应用在短期内未见明显的副作用，但对孩子是否有远期副作用？本课题也显示对照组中的孩子仍有部分患儿在未用药的情况下没有再发喘息和哮喘，孟鲁司特预防用药人群的是否有更科学的标准而不是由医、患者盲目签字选择？由于病例有限，得出结论可能有偏颇等，这些问题尚需在今后的临床工作中进行探索，希望有更大的病例数和持续的临床研究追踪寻求更为科学的结果。
参考文献：
[1]胡亚美，江载芳. 诸福棠实用儿科学[M]. 第7 版，北京: 人民卫生出版社，2002: 1199-1256
[2]李兰，王智斌，李敏等． 毛细支气管炎血中半胱氨酰白三烯的测定及意义［J］．四川大学学报( 医学版)，2005，36( 2) : 297-300
[3]赵茜叶，孙乾，丁铁梅等.孟鲁司特对呼吸道合胞病毒毛细支气管炎后气道炎症的干预作用［J］.中国妇幼保健，2011 ， 26：3083－3085
[4]李艳，余静，刘蓉等．人工支气管激发试验在儿童慢性咳嗽诊断中的应用［Ｊ／ＣＤ］．中华妇幼临床医学杂志：电子版，２０１２，８（４）：４７４－４７５．
[5]Abul-Ainine A, Luyt D. Short term effects of adrenaline in bronchiolitis:a randomized controlled trial［J］. Arch Dis Child, 2008, 86(4):276-279.
[6]Chang KK，Ji YK，Tae HH，et al .Increased Levelstdof BAL cysteinyl leukotrienes in acute RSV bronchiolitis[J]. Acfa Kaediatr Int J Paediatr，2006，95（4）：479-485.
[7]Oh JW，Shin SA，Lee HB. Urine leukotriene E and eosinophil cationicprotein in nasopharyngeal aspiration from young wheezy children[J].Pediatr Allergy Immunol，2005，16 ( 5) : 416
[8]Bisgaard H. Leukotriene modifiers in pediatric asthma － management[J]. Pediatrics，2001，107: 381
[9]Sigura N，Bjamason R，Sigurbergason F et al. Respiratory syncytial virusbronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergyat age 7[J]. Am J Respir Crit Care Med，2000，161: 1501
[10]盛锦云. 关于婴幼儿哮喘的若干问题[J]. 中华儿科杂志，1998，36 ( 5) : 760
[11]Collins PL, MeIntosh K, Chnaoek RM. Respiratory Syncytial Viursin Virology 3rd ed New York［J］. Lippincott-Raven Publisher, 1996,1313.
[12]陈强，何美娟，刘建梅． 白三烯与哮喘关系研究进展［J］． 实用儿科临床杂志，2008，23( 16) : 1 254 － 1
[13]Bacharier LB， Boner A， Carlsen KH， et al． Diagnosis andtreatment of asthma in childhood： a PRACTALL consensusreport ［J］． Allergy，2008，63（1）：5－34．
[14]于艳艳，刘继贤，孟鲁司特钠对呼吸道合胞病毒毛细支气管炎后气道炎症的作用［J］.临床儿科杂志，2009，27（12）：1177－1180
[15]Knorr B. Pharmacokinetics and safety of montelukast in childrenaged 3 to 6 months［J］. Clin Pharmacol, 2006, 46(6): 620.
[16]白珺， 徐佩茹，孟鲁司特治疗毛细支气管炎的多中心随机三盲对照研究［J］.中国循证医学杂志 2010, 10(9): 1011～1015
[17]沈晓明，王卫平.儿科学[M]. 第7 版，北京: 人民卫生出版社，2008,1:271
论文作者:杜雪梅 张娟 涂亚娟 王芬 吴家富
论文发表刊物:《中华医学杂志》2016年7月第28期
论文发表时间:2016/9/18
标签：支气管炎论文; 患儿论文; 毛细论文; 哮喘论文; 支气管论文; 气道论文; 对照组论文; 《中华医学杂志》2016年7月第28期论文;