施扬 张秋娟（通讯作者）
（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科 上海 200437）
【摘要】 垂体腺瘤发病机制复杂，受多种基因和多种病理因素控制。由于因素众多，各种调控机制复杂多变，所以尽管近年来医学界对垂体瘤分子机理开展了大量研究工作，且取得了许多新的进展，但其确切的机理还需要进一步阐明。随着分子生物及基因技术的发展，新的基因和蛋白还会被发现，这将会为垂体腺瘤的诊断及治疗开创新的天地。
【关键词】 垂体瘤；发病机制；研究进展
【中图分类号】R736.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0016-03
The research progress of the pathogenesis of pituitary adenomas Shi Yang, Zhang Qiujuan (corresponding author).
Yueyang Combine Traditional Chinese and Western Medicine Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China
【Abstract】 The pathogenesis of pituitary adenomas and complex, is controlled by multiple genes and a variety of pathological factors. Due to many factors, various regulatory mechanism is complicated, so although in recent years, the medical community for the molecular mechanism of pituitary adenoma was carried out by a large amount of research work, and many new progress has been made, but the exact mechanism still need to be further elucidated. With the development of molecular biology and gene technology, the new gene and the protein will be found, it will be for the diagnosis and treatment of pituitary adenoma start a new heaven and earth.
【Key words】Of pituitary adenoma; The pathogenesis of; The research progress
垂体腺瘤是一种特殊的颅内肿瘤，较常见，约占颅内肿瘤的10%～15%[1-2]。垂体腺瘤大多数是良性肿瘤，产生一系列代谢紊乱和脏器损害，如肢端肥大症、闭经-乳溢-不育症、库欣综合征等。垂体是人的“内分泌中枢”，从生长、发育、生殖、代谢平衡、内分泌环境稳定直至衰老都息息相关。虽然近年来垂体腺瘤的诊治已获得成效，但其发病机制仍不甚明了，存在诸多争议。本文将对近年来有关垂体腺瘤发病机制的研究进行总结：
1.癌基因与抑癌基因
1.1 原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。垂体腺瘤相关的常见原癌基因有G蛋白Gs的α亚单位(Gsα)基因、鼠肉瘤基因（ras）、蛋白激酶C的α亚型(PKCα)基因等。
1.2 抑癌基因也称为抗癌基因，正常细胞中存在基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用，但在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。研究表明目前以下抑癌基因与垂体腺瘤的产生相关：周期性依赖激酶抑制蛋白（cyclin-dependent kinase inhibitor，CDKI）、成细胞视网膜瘤基因(retino blastoma, Rb)、多发性内分泌肿瘤I型基因（multiple endocrineneoplasia-，MEN-1）、p53抑癌基因等。
2.激素调节
垂体的细胞分化和增殖依赖激素的调节，下丘脑和靶器官分泌激素组成复杂的调节反馈机制作用于脑垂体，来维持机体内分泌稳态。很早就有人提出，激素调节机制的失常是引起垂体腺瘤的重要原因，支持这一学说的证据有：下丘脑GHRH瘤和CRH瘤可分别引起垂体GH瘤和ACTH瘤；异位GHRH也能引起GH瘤[6]，惟作用较下丘脑GHRH瘤为弱（原因可能是后者产生的GHRH直接进入垂体门脉系统，故垂体局部GHRH浓度较高）[4-5]。近年的动物实验证明：GHRH转基因小鼠极易发生GH瘤[7]。这些均说明下丘脑促垂体释放激素在垂体腺瘤的发生中具有重要作用。那么，下丘脑抑垂体激素（因子）的缺乏是否也能引起垂体腺瘤呢?这方面尚缺少有说服力的证据。一些研究显示，PRL瘤的病人下丘脑多巴胺水平并无下降，提示下丘脑抑制因子的缺乏在垂体腺瘤的发病中可能不起重要的作用。外周靶腺激素水平的下降可减弱其对垂体的抑制作用，从而促进相应的垂体细胞的增生，如Cushing病患者切除双侧肾上腺后可使原已存在的ACTH微腺瘤转变成大腺瘤（Nelson综合征）。有研究指出，原发性性腺功能减退者垂体腺瘤的发病率并不高于普通人群；原发性甲状腺功能减退者虽有TSH细胞的增生但罕有TSH瘤[8]，这些提示外周靶腺激素的缺乏不是垂体腺瘤发生的始动因素[3]。近年，一些学者运用分子生物学技术对垂体腺瘤细胞的克隆性作了研究，这使得人们对垂体腺瘤的发生机制有了新的认识。根据下丘脑调节失常学说，垂体腺瘤应为多克隆起源；根据垂体起源学说，垂体腺瘤应为单克隆起源。Alexander等的研究表明，几乎所有垂体腺瘤都是单克隆起源的，这一结果有力地支持了垂体起源学说。然而，这并不意味着下丘脑调节机制失常在垂体腺瘤的发生中不起作用。事实上，垂体腺瘤的发生可能是多阶段的（multistage），其始因为垂体细胞的内在异常（如基因突变），在此基础上如下丘脑调节机制发生紊乱则进一步刺激垂体细胞的增殖，最后形成肿瘤[9]。下丘脑调节机制失常可能为形成垂体腺瘤的促进因素。但是，长期过量的下丘脑促垂体释放激素的刺激可诱使相应的垂体细胞发生突变，这可解释何以下丘脑促垂体激素瘤能引起相应的垂体腺瘤。
3.生长因子及其受体
正常垂体及垂体腺瘤均可分泌多种生长因子，并表达各自的受体。转化生长因子-α，表皮生长因子及受体在垂体中均有表达。转化生长因子-α影响多种垂体激素的分泌及细胞增殖，特别是雌激素导致的泌乳素腺瘤[10]。表皮生长因子（epidermal growth facto，EGF）促进PRL和ACTH的释放，促进细胞有丝分裂，与其受体一起影响垂体腺瘤的侵袭性[11]。很多属于成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，PGF）及其受体家族的生长因子调节肿瘤发生、生长及血管生成。PGF2在垂体腺瘤中高度表达，通过旁分泌的方式调节激素分泌和细胞增生。PGF4促进泌乳素腺瘤生长。一般来说，垂体瘤中的血管化程度比正常垂体还要低，然而高水平的生长因子比如血管内皮生长因子还是可以在垂体瘤特别是侵袭性垂体瘤中检测到。
4.垂体瘤转化基因（pituitary tumor-transforming gene,PTTG）是一种强有力的肿瘤转化基因，可以通过多条途径诱导肿瘤的发生发展。研究证明，PTTG基因在没有其他辅助癌基因参与下也具有致癌能力，与大多数肿瘤的发生密切相关[12]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆原位杂交实验表明，PTTG仅表达于人垂体瘤而非正常垂体组织，RT-PCR显示PTTGmRNA表达于所有垂体腺瘤及正常垂体，但肿瘤中mRNA水平显著增高。在被检测的30例无功能性垂体腺瘤中23例有PTTG高表达；在激素分泌性肿瘤中，全部13例生长激素(GH)分泌性腺瘤，10例催乳素(PRL)分泌性腺瘤中9例以及1例促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌性腺瘤中均有PTTG高表达，并且在一些肿瘤中PTTG表达水平升高超过10倍;同时也发现PTTGmRNA表达水平与功能性腺瘤的级别或肿瘤侵袭程度呈正相关[13]。Heaney等[14]认为在垂体肿瘤发生过程中，PTTG受雌激素调控。给予雌激素后，PTTG表达水平呈时间和剂量依赖性地升高，并促使bFGF及血管内皮生长因子(VEGF)的表达。予以三苯氧氨拮抗雌激素与其受体结合后，PTTG、bFGF和PRL等水平明显下降，肿瘤体积缩小。该研究表明，抗雌激素药物可用于选择性治疗垂体肿瘤。目前认为，PTTG是第一个在多数垂体瘤中高表达的细胞转化基因，与垂体瘤的形成和侵袭性密切相关，PTTG表达可作为侵袭性垂体瘤的预后判断指标。另外，由于PTTG的细胞转化作用依赖富含脯氨酸片段，因此该片断可能成为垂体瘤治疗的一个新靶标。
5.微小RNA（miRNA）的异常表达已被证明与多种肿瘤的发生密切相关。随着miRNA研究的进展，大量实验证明miRNA可以广泛而稳定地存在于细胞外液，包括血清、血浆和组织间液之中，正常人血液循环中，约含有100～270多种miRNAs，称为“循环miRNA”。它不仅是细胞内基因转录和表达的调节分子，还是细胞之间信息传递的信号分子。目前，垂体瘤与miRNA相关性的研究仅仅开展5、6年，但为数不多的研究已初步显示其发病过程中存在异常miRNA表达的积极参与：Butz等人发现miR-135a、miR-140-5p、miR-582-3p、 miR-582-5p和miR-938在无功能型的垂体腺瘤中主要与TGFβ信号转导通路有关，能够调节Smad3、Smad6、Smad9、MEG和DLK1等多个基因的表达；Amaral等人发现 let-7a、miR-15a、miR-16、miR-21、miR-141、miR-143、miR-145和miR-150参与了ACTH型垂体瘤的发病，且与肿瘤的大小和复发率相关等等。
总之，垂体腺瘤发病机制复杂，受多基因和多种因素控制，但是这些基因或病理因素并非仅存在于垂体瘤之中。相关领域的研究证明，在人体肿瘤的发生、生长过程中，均有上述各种因素的参与。由于参与因素众多，各种调控机制复杂多变，故尽管近年来对垂体瘤分子机理开展了大量研究工作，且取得了不少新的进展， 但其确切的机理尚待阐明. 我们相信随着分子生物及基因技术的完善和发展，新的基因、蛋白还会被发现，这将会为垂体腺瘤的诊断及治疗开创新的天地。
【参考文献】
[1]Heaney AP, Melmed S. Molecular pathogenesis of pituitary tumors [A]. In: JAH Wass, SM Shalet eds. Oxford textbook of endocrinology[M].Oxford: Oxford University Press, 2002:109-120.
[2]Molitch ME, Russell EJ. The pituitary “incidentaloma.”[J]. Ann Intern Med, 1990,112:925-931.
[3]Spada A, Lania A, Mantovani G, et al. Hormonal signaling and pituitary adenomas[J]. Neuroendocrinology,2007, 85(2):101-109.
[4]Alexander JM，Biller BM，Bikkal H, et al. Clinically nonfunctioning pituitary tumors are monoclonal in origin[J]. J Clin Invest 1990，86(1):336-340.
[5]Jaeoby LB，Hedley-WhyteET, Pulaski K, et al. Clonal origin of pituitary adenomas[J]. J Neurosury,,1990,73(5):731-735.
[6]Asa SL，Kovacs K，Stefaneanu L，et al. Pituitary adenomas in mice transgenic for growth hormone-releasing hormone[J]. Endocrinology, 1992，131(5):2083-2089.
[7]Thapar K, Kovacs K, Stefaneanu L, et al. Overexpression of the growth-hormone-releasing hormone gene in acromegaly-associated pituitary tumors. An event associated with neoplastic progression and aggressive behavior[J]. Am J Pathol,1997,151(3):769-784.
[8]Lee EJ，Kotlar TJ，Ciric I，et al. Absence of constitutively activating mutations in the GHRH receptor in GH-producing pituitary tumors[J]. J Clin Endocrinol Metab,2001,86(8):3989-3995
[9]Spada A,Reza- Elahi F, Lania A,et al. Hypothalamic peptides modulate cytosolic free Ca2+ levels and adenylyl cyclase activity in human nonfunctioning pituitary adenomas[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1991,73(4):913-918.
[10]McAndrew J, Paterson AJ, Asa SL, et al. Targeting of transforming growth factor-alpha expression to pituitary lactotrophs in transgenic mice results in selective lactotroph proliferation and adenomas[J]. Endocrinology，1995，136(10):4479-4488.
[11]LeRiche VK，Asa SL,Ezzat S. Epidermal growth factor and its receptor(EGF-R)in human pituitary adenomas: EGF-R correlates with tumor aggressiveness[J]. J Clin Endocrinol Metab,1996，81(2):656-662.
[12]Chesnokova V, Melmed S. Pituitary senescence: the evolving role of Pttg[J]. Mol Cell Endocrinol. 2010 Sep 15;326(1-2):55-59.
[13]Zhang X , Horwitz GA, Heaney AP, et al. Pituitary tumor transforming gene(PTTG) expression in pituitary adenomas[J]. J Clin Endocrinol Metab ,1999,84(2):761-767.
[14]Heaney AP, Fernando M ,Melmed S .Functional role of estrogen in pituitary tumor pathogenesis[J]. J Clin Invest,2002,10 9( 2 ) :277- 283.
基金项目：国家自然基金面上项目资助（项目批准号81273732/H2708）岳阳医院第七批“青苗人才培养项目”
论文作者:施扬,张秋娟（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年6月第18期
论文发表时间:2016/6/24
标签：垂体论文; 腺瘤论文; 基因论文; 下丘脑论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 激素论文; 《医药前沿》2016年6月第18期论文;