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摘要：白花前胡甲素是白花前胡的有效成分之一，已经被实验证实对心肌缺血有保护作用，在脑缺血方面保护作用国内学者研究比较少，目前可以查看到杨武双等在用白花前胡甲素对小鼠局灶性脑缺血的研究有保护作用。本文就白花前胡甲素对缺血性病变的保护作用，尤其是脑缺血的保护作用的研究进展做一综述，为进一步研究开发利用做一参考。
关键词：白花前胡甲素 脑缺血
随着社会的发展，人们的生活方式、生活习惯的的改变，肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压、心脏病、脑出血、脑缺血的发病率越来越高。脑缺血是当今社会上的常见病、多发病。脑缺血所引起的致残性、致死性对社会产生负面的影响，而且脑缺血也呈现年轻化的趋势，给家庭和社会带来了沉重的经济负担、医疗负担。脑缺血防治的显得意义重大。在预防方面，加强健康教育，树立正确良好的生活习惯，包括控制总能量、适量可行的运动、适量的休息、适度的压力缓解，以及控制好基础病，包括肥胖患者的减重、高脂血症的降脂治疗、糖尿病患者的降糖稳定血糖的治疗、高血压患者的稳压降压治疗等等。在治疗方面早期诊断早期治疗早期康复也显得很重要。在诊断方面，除了临床诊断外，影像学的检查也帮助了我们对脑缺血的诊断。早期治疗也至关重要，恢复脑缺血区的血流灌注是避免脑缺血损伤的重要因素。
在恢复脑缺血区的血流灌注方面上，我们的医务科研工作者都在不懈的努力研究探索。
我们也很想在祖国医学上能找到好的答案。我们查阅了很多资料，发现中药白花前胡在脑缺血治疗方面有意义。湖北中医药大学临床医学院的董梦久、周小莉在中药白花前胡对脑缺血的神经功能保护方面有着深入的研究。湖北中医药大学临床医学院的董梦久、周小莉等在研究白花前胡合剂对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑组织形态学变化的影响，发现除假手术组外，模型对照组和复方白花前胡合剂大、中、小剂量组，大鼠都可以看到脑组织标本左顶叶外侧面苍白，肿胀明显，左侧半球水肿明显，体积较右侧增大，部分中线偏向右侧。但白花前胡
合剂治疗组上述情况较轻，无中线偏移的情况。确定白花前胡合剂在改善脑缺血再灌注后大鼠脑组织损伤方面有保护作用[1]。湖北中医药大学临床医学院的董梦久，周小莉等通过白花前胡合剂对脑缺血再灌注大鼠 PI3 － K /AKt 信号传导途径的影响的发现白花前胡合剂起到了激活PI3 － K / Akt 通路作用，证实了白花前胡合剂是通过 激活PI3 － K/Akt信号通路来减轻大鼠的脑缺血再灌注损伤[2]。湖北中医药大学临床医学院的周小莉，董梦久等通过白花前胡合剂对脑缺血再灌注大鼠神经功能缺损的影响的研究发现大鼠缺血性脑缺血面积经 TTC染色后，假手术组未见梗死灶，白花前胡合剂各剂量组和模型组均出现梗死灶，白花前胡合剂各剂量组的梗死体积均明显低于模型组（P < 0.01或 0.05）[3]。湖北中医药大学临床医学院的周小莉,董梦久等还通过复方白花前胡对局灶性脑缺血再灌注大鼠P53蛋白表达的影响的研究发现复方白花前胡各剂量组与模型组比较,复方白花前胡各剂量组的P53蛋白的表达明显降低,尤以复方白花前胡大剂量组为明显。由此判断,复方白花前胡发挥降低脑缺血再灌注损伤作用的机制之一可能与降低P53蛋白的表达有关[4]。湖北中医药大学临床医学院的周小莉 董梦久等通过复方白花前胡对脑缺血再灌注大鼠Bcl-2、Bax、Caspase-3蛋白表达的影响的研究发现复方白花前胡大剂量组、小剂量组都可以增加脑缺血再灌注诱导的Bcl-2蛋白阳性细胞数，复方白花前胡大剂量组能够明显减少Bax、Caspase-3蛋白阳性细胞数。可以推测复方白花前胡是通过下调Bax、Caspase-3蛋白表达及上调脑缺血再灌注诱导的Bcl-2蛋白表达，使Bcl-2/Bax比值升高，促使Bax-Bcl-2异源二聚体形成，抑制细胞凋亡，从而减轻脑缺血再灌注所致的脑损伤[5]。周小莉,董梦久，蔡华等还通过复方白花前胡液对脑缺血再灌注大鼠神经细胞凋亡的影响的研究发现凋亡细胞在脑缺血再灌注后在病灶中心至缺血半暗带区都有发生,特别是以半暗带为多,治疗后实验各组凋亡数量都有减少,可以推测出复方白花前胡液能够有效降低缺血后细胞的凋亡数量,减低迟发性神经元死亡的比率[6]。经过多方的研究发现白花前胡中的化学成分是香豆素类化合物、挥发油类、菲醌类、有机酸类和甾醇类化合物等。其中香豆素类化合物是白花前胡中的主要的化学成分。香豆素类化合物又包含有：白花前胡甲素(praeruptorin A)，白花前胡丙素(praeruptorin C)，白花前胡丁素(praeruptorin D,Pd-Ⅱ)，前胡香豆素类(qianhucoumarin)等。有学者研究白花前胡甲素(Pd-Ia)对气管平滑肌的作用发现：白花前胡甲素对肠管平滑肌舒张作用及钙拮抗作用[7]。也有学者 在研究白花前胡甲素(praeruptorin A)对乙酰胆碱及高钾预收缩的离体家兔气管平滑肌的作用是发现：白花前胡甲素(praeruptorin A)对乙酰胆碱(Ach)及高钾诱发的家兔气管平滑肌有较强的松驰作用，特别是对高钾收缩的松驰作用比较强。白花前胡甲素(praeruptorin A)对高钾收缩的较强的松弛作用，提示白花前胡甲素(praeruptorin A)可能选择性阻滞电位依赖性钙通道(potential dependent Ca2+channel，PDC)。白花前胡甲素(praeruptorin A)对乙酰胆碱(Ach)诱发收缩反应的松弛作用与抑制细胞内Ca2+释放有关[8。也有很多学者将白花前胡甲素(Pd-Ia)用于心肌细胞作用的研究。有学者采用反射免疫法检测大鼠心脏急性缺血再灌注后血清白细胞介素(IL-6)水平来探讨了白花前胡甲素(praeruptorin A) 对抗大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制，发现白花前胡甲素(praeruptorin A) 对大鼠心肌缺血再灌注后能明显抑制血清 IL-6 水平，白花前胡甲素(praeruptorin A) 高剂量组抑制血清 IL-6 作用强度与硝苯地平相近。推测白花前胡甲素(praeruptorin A) 可能通过K+通道开放作用或钙拮抗抑制氧自由基形成，从而进一步激活核转录因子—k B(NF—k B)激活途径从而降低大鼠心肌缺血再灌注后血清中 IL-6 水平和减轻中性粒细胞浸润程度[9]。王丽娟,李金鸣,常天辉等采用细胞膜片钳制法观察了白花前胡甲素(praeruptorin A) 对豚鼠心室肌单细胞迟发性外向钾电流(Ik)的影响。发现白花前胡甲素(praeruptorin A)能够以剂量依赖的方式增加钾电流(Ik)，白花前胡甲素(praeruptorin A)浓度接近 l nmo1.L-1，EC50 约 0.2.nmol•L-1，白花前胡甲素(praeruptorin A)最大效应浓度约为 1μmol.L-1， 增加钾电流(Ik)2. 5±0.5 倍(P＜0.01)，白花前胡甲素(praeruptorin A) 这种作用可以通过冲洗而部分消退。通过电流---电压关系可以知倒：钾电流的激活电压接近-40 m V.1μmol•L，白花前胡甲素(praeruptorin A) 使 V1/2最大左移 7m V，曲线的斜率改变-0.65 m V，经比较无统计学意义，提示白花前胡甲素(praeruptorin A) 对钾电流(Ik)的激活动力学过程无明显影响。结果提示，白花前胡甲素(praeruptorin A) 能促进 K＋通道开放[10]。王丽娟,李金鸣 ,常天辉等对白花前胡甲素(praeruptorin A)对单一心室肌细胞迟发性外向钾电流(IK)作用机制的初步探讨，通过实验发现，白花前胡甲素(praeruptorin A)对钾通道具有较强的开放作用。通过对比白花前胡甲素(praeruptorin A)和异丙肾上腺素对 IK 的影响，初步分析了白花前胡甲素(praeruptorin A)增加 Ix 的机制。说明 白花前胡甲素(praeruptorin A)与异丙肾上腺索的作用不具有叠加性，提示白花前胡甲素(praeruptorin A)与异丙肾上腺素对 IK 的作用是通过共同的途径介导的。此外，ACh对白花前胡甲素(praeruptorin A)增加 I 的作用也具有“增强的拮抗作用”。ACh 能减小白花前胡甲素(praeruptorin A)增加IK 这个研究结果提示了白花前胡甲素(praeruptorin A)的作用机制可能与异丙肾上腺素相似，即最终通过激活 PKA+从而磷酸化 K+ 通道蛋白进而使 K+通道开放[11]。姜明燕,徐亚杰,沈君等，采用整体麻醉开胸大鼠急性心肌缺血/ 再灌注损伤( I/ R) 模型，观察研究了白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)对大鼠急性 I/ R 时血清中脂质过氧化物分解产物丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的影响。通过测定白花前胡和白花前胡甲素(praeruptorin A)在大鼠血清中 MDA、SOD作为判断心肌缺血/ 再灌注损伤受损的指标。实验结果发现白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)都能够显著提高大鼠心肌缺血/ 再灌注损伤时血清中 超氧化物歧化酶(SOD)活性，减少氧自由基作用于膜脂质生成的丙二醛(MDA)，所以能够增强内源性氧自由基的清除功能。从为白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)具有保护心肌缺血/ 再灌注损伤提供理论依据；还有白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)作为 K+通道开放剂和Ca2 +通道阻滞剂，有可能通过阻滞 Ca2 +内流使细胞内 Ca2 + 数量减少，继而使因蛋白水解酶引起 XO 转化减少，使活性氧的产生减少；通过激活 ATP 敏感性 K+通道( KATP)抑制缺血/ 再灌注时白细胞介导的氧自由基产生，及自由脂肪酸等有害代谢物形成减少[12]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆姜明燕,徐亚杰,杜震等利用大鼠在体心肌缺血再灌注模型研究大鼠急性心肌缺血-再灌注损伤时心肌超微结构的变化与白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)的保护作用。观察对比研究了白花前胡和白花前胡甲素(praeruptorin A)对急性心肌缺血-再灌注损伤时心肌细胞结构的影响。研究发现白花前胡(180 mg.kg-1)和 Pd-Ia (0.5 mg.kg-1)都能够显著改善缺血再灌注所致的心肌光镜及电镜下细胞结构损伤。认为白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)对大鼠急性心肌缺血-再灌注损伤时的心肌细胞有保护作用[13]。王颖,涂欣,燕树勋等.采用体外原代培养乳鼠心肌细胞；[3H]亮氨酸掺入法及[3H]胸腺嘧啶核苷掺入法检测细胞内蛋白免疫细胞化学检测核转录因子 c-Jun 蛋白表达情况；DNA 合成等方法，研究白花前胡甲素(praeruptorin A)对 Ang II 诱导的心肌细胞肥大及核转录因子 c-Jun 蛋白表达水平的影响。研究发现Ang II(10-6mol•L-1)刺激心肌细胞 2小时后，细胞核内 c-Jun 蛋白表达增强显著，是对照组的 2.8 倍(P＜0.01)；24小时后，细胞内 DNA、蛋白合成显著增加(P＜0.05)。白花前胡甲素(praeruptorin A)对此能够明显抑制(P＜0.05)。推断白花前胡甲素(praeruptorin A)通过抑制 Ang II 诱导的心肌细胞c-Jun 蛋白表达上调从而拮抗Ang II诱导的心肌细胞肥大[14]。 刘晓阳,常天辉等采用放免法分析测定血清白细胞介素 6(IL 一 6)水平，并用免疫组化联合计算机图像分析系统检测心肌中 Fas 蛋白表达来研究白花前胡甲素(praeruptorin A)抗心肌缺血再灌注损伤的机制。实验发现白花前胡甲素(praeruptorin A)干预组 IL-6 水平及 Fas 蛋白表达指数能够显著下降，分别从对照组的(152.88±15.25)pg／m L 及(6.71±1.47)%最大降至(116.13±10.45)pgm L 及(3.39±0.92)%(P＜0.01)，白花前胡甲素(praeruptorin A)作用强度与硝苯地平相近。研究提示白花前胡甲素(praeruptorin A)对大鼠心肌缺血再灌注血清IL-6 水平及心肌 Fas 蛋白表达有显著抑制作用，提示白花前胡甲素(praeruptorin A)有可能是通过钙拮抗作用或者钾通道开放作用从而抑制 NF-3 途径来防治大鼠心肌再灌注性损伤[15]。常天辉,刘晓阳,章新华等通过开胸麻醉大鼠左冠动脉前降支30分钟缺血及120分钟再灌注；放免法测定血清 IL-6 水平；免疫组化法和计算机图像分析系统检测心肌 Fas、Bax 和 Bcl-2 蛋白表达；苏木精-依红染色法于光镜中观察嗜中白细胞浸润等方法来研究白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)对心肌缺血再灌注 IL-6 水平及凋亡蛋白质的相关影响。研究发现：白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)在降压及不影响心率的情况下，减少心肌缺血再灌注IL-6水平及心肌 Bax、Fas和Blc-2蛋白表达，增加心肌Bax、Fas和 Bcl-2、hax 的比率，IL-6 水平与 Bax、Fas和 Blc-2 蛋白表达之间呈密切的线性关系，而嗜中白细胞只有轻微浸润。提示白花前胡及白花前胡甲素(praeruptorin A)在防治心肌缺血后细胞死亡上出现新靶位，提示与心肌缺血再灌注期间机体自身调控即早基因 IL-6，Fas，Bax 和 Blc-2 的表达有关[16]。从以上的专家研究结果发现白花前胡甲素(praeruptorin A)在治疗心肌缺血方面起到有益的作用。在治疗心肌缺血和脑缺血的机制上有相通之处，由此有研究者将白花前胡甲素(praeruptorin A)用于治疗脑缺血的研究。杨武双、滕伯刚、杨立朝、周宇、王瑶,金鑫等研究者采用线栓法制备小鼠大脑中动脉栓塞脑缺血损伤模型。实验小鼠随机分为5组:①模型组:术前0.5 小时腹腔注射溶媒(10%DMSO)10 mL/kg;②假手术组:术前0.5 小时腹腔注射溶媒(10% DMSO)10 mL/kg;③白花前胡甲素(praeruptorin A)高剂量组即缺血前0.5 小时分别腹腔给予白花前胡甲素(praeruptorin A)10mg/kg、④白花前胡甲素(praeruptorin A)中剂量组即缺血前0.5 h分别腹腔给予白花前胡甲素(praeruptorin A)5mg/kg、⑤白花前胡甲素(praeruptorin A)低剂量组即缺血前0.5 h分别腹腔给予白花前胡甲素(praeruptorin A)1mg/kg。另取实验小鼠随机分为6组:①模型组:术前0.5 小时腹腔注射溶媒(10%DMSO)10 mL/kg;②假手术组:术前0.5 小时腹腔注射溶媒(10% DMSO)10 mL/kg;③～ ⑧分别为缺血前0.5小时,1 小时组、缺血同时组、再灌注同时、再灌后0.5 h组、再灌后1 h组在相应的时间点腹腔给予白花前胡甲素(praeruptorin A)5 mg/kg。白花前胡甲素(praeruptorin A)(1mg/kg,5mg/kg,10 mg/kg)三个剂量组在缺血前0.5 小时腹腔给药1次;或在缺血前1小时,0.5小时、缺血同时、再灌注同时、再灌后0.5 小时及再灌后1小时各腹腔给予白花前胡甲素(praeruptorin A)。脑缺血1.5 小时,再灌注24 小时后,测定小鼠神经行为学评分、采用小鼠脑片TTC染色法脑梗死体积测算、脑水肿程度等评定脑缺血损伤的指标;采用硫代巴比妥酸法测定血清中丙二醛(MDA)和采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物岐化酶(SOD)的活性。实验研究发现白花前胡甲素(praeruptorin A)(5mg/kg,10 mg/kg)缺血前0.5小时给药及白花前胡甲素(praeruptorin A)5 mg/kg缺血前0.5 小时、缺血同时、再灌注同时及再灌后0.5小时给药可以显著改善小鼠神经功能损伤,减小脑梗死体积和减轻脑水肿程度,而且在再灌注同时单次给药效果最为显著白花前胡甲素(praeruptorin A)(5mg/kg,10 mg/kg)能够明显降低脑缺血损伤小鼠血清中MDA含量、提高SOD活性。研究提示白花前胡甲素(praeruptorin A)能够保护小鼠局灶性脑缺血急性损伤,而且最佳剂量为5 mg/kg,最佳治疗时间点为再灌注同时;白花前胡甲素(praeruptorin A)保护脑缺血损伤的机制可能与抑制脂质过氧化、提高氧化酶的活性有关。白花前胡甲素(praeruptorin A)能够明显提高小鼠脑缺血损伤血清中SOD活性,减少氧自由基作用于膜脂质生成的MDA,从而起到增强内源性氧自由基的清除功能。这样子为白花前胡甲素(praeruptorin A)具有保护小鼠脑缺血损伤提供了理论依据[17]。另一方面,白花前胡甲素(praeruptorin A)作为K+通道开放剂和Ca2+通道阻滞剂，可能通过阻滞Ca2+内流使细胞内Ca2+减少,从而减少因蛋白水解酶引起黄嘌呤氧化酶转化,降低活性氧的产生数量;K-ATP抑制脑缺血时白细胞介导的氧自由基产生并减少自由脂肪酸等有害代谢物形成[12]。杨武双、滕伯刚、杨立朝、周宇、王瑶,金鑫等研究者在抗过氧化、清除氧自由基方面来研究白花前胡甲素(praeruptorin A)对脑缺血是脑功能神经功能的保护作用和保护机制上已经得到明确的答案。我们将进一步探索白花前胡甲素(praeruptorin A)对脑缺血保护作用的其他机制，比如抑制细胞凋亡等途径来探讨。
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作者简介：邱清华 男（1980.08—）.本科毕业于福建医科大学，福建医科大学2009级研究生课程班在读，现在工作单位为厦门市湖里区禾山街道社区卫生服务中心。联系电话：13906006175
论文作者:邱清华
论文发表刊物:《健康前沿》2016年1月
论文发表时间:2016/5/18
标签：白花论文; 心肌论文; 脑缺血论文; 作用论文; 大鼠论文; 蛋白论文; 损伤论文; 《健康前沿》2016年1月论文;