郭良君 徐立平 傅明强 孔飞飞（通讯作者）
【摘 要】 目的 分析并探讨硫酸氢氯吡格雷在临床上的应用及安全性。方法 收集某院2013年6月1日-2014年9月11日间应用硫酸氢氯吡格雷的所有住院患者，分别统计各项数据，分析统计结果。 结果 收集到了786份患者的病例，50～89岁之间使用的人数最多占82.57%，使用指证规范率81.14%，有少量与药品的药理作用无关，用法规范，用量有超说明书现象。在联合用药治疗过程中存在个别选择合并用药不合理现象。有5例不良反应发生，主要表现为皮疹和瘙痒。结论 硫酸氢氯吡格雷在临床上的应用基本规范，不良反应发生率较低，安全性较高，若能在临床上合理应用，会减低风险，增加用药的安全性。
【关键词】 硫酸氢氯吡格雷； 临床应用； 安全性； 回顾性； 评价
A retrospective evaluation on the clinical application and safety of Clopidogrel Sulfate
【Abstract】 Objective To analyze and explore the application and safety on Clopidogrel Sulfate. Methods Review and analyze cases on the patients who used Clopidogrel Sulfate between June 1,2013 and September 11,2014 retrospectively and statistically.Results In 786 cases, 82.57% of patients who took Clopidogrel Sulfate were between 50 to 89 years old.Clopidogrel Sulfate was used under clinical indications by taking orally. Dosage was beyond specification in some cases.There were some cases have unreasonable combine with medication. There were 5 cases have ADRs. The ADRs included skin rash and itch.Conclusion The Clopidogrel Sulfate had a standard use under clinical indications. The Clopidogrel Sulfate’s ADRs occurrence rate was low.It should be used under clinical indications reasonably so that the risk would be lower.
【Key words】 Clopidogrel Sulfate; Clinical application; Safety; Retrospective; Evaluation
硫酸氢氯吡格雷是法国Sanofi-Aventis公司研制的血小板聚集抑制剂，1998年首次在美国和英国上市，2001年在中国上市，是临床应用最为广泛的抗血小板药物之一。多年以来,该药在心血管疾病的防治中发挥了重要作用。氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物，抗血小板聚集作用强且耐受性良好，随着研究的不断深入，在冠状动脉粥样硬化[1]、急性冠脉综合症以及动脉血栓性疾病，如心肌梗死[2]、脑卒中[3]等各方面应用广泛，但随之的不良反应报道也不断增多[4]。因此对其安全性进行一个客观系统的评价十分必要。我们需要对硫酸氢氯吡格雷的使用合理性和安全性做一个回顾性分析，开展病历调查，初步评价其在临床使用的合理性、安全性，旨在为临床医师更加合理地使用此药提供参考资料。
资料与方法
1．资料和样本量确定
收集某院2013年6月1日-2014年9月11日期间应用硫酸氢氯吡格雷的所有住院患者病历。
样本量的确定[5-6]：根据CIOMS推荐，用五个等级（十分常见，常见，偶尔，罕见，十分罕见）表示药品不良反应发生频率。若不良反应发生符合二项分布，不良反应的发生率为0.5%。不良反应发生例数≥1的概率（P）为：P=1-P（0）=1-Con x（0.005）o（1-0.005）n，即P=1-0.995n。如果要求P≥0.8，即有80%的可能性来保障不良反应发生例数≥1，则1-0.995n≥0.8，n≥322，即例数大于322例即有80%的把握保证总不良反应发生例数≥1。
2．研究方法
通过医院信息管理系统检索获得使用硫酸氢氯吡格雷的病历号，再提取相应病历，之后按要求在电脑上完成《硫酸氢氯吡格雷片使用情况调查表》，记录用药科室、患者姓名、病历号、性别、年龄、出院诊断、过敏史、药品的规格、厂家、用法用量、用药天数、合并用药、不良反应等相关信息，重点了解硫酸氢氯吡格雷在临床使用中的安全性问题，对ADR类型、联合用药及临床表现等进行归纳、分析。
3．数据录入和统计分析
自建EXCEL数据表，将调查表进行合并汇总，并统计分析。
结 果
1．硫酸氢氯吡格雷临床使用情况
1.1 患者性别及年龄构成情况
此次调查共收集病历786例。其中男性497例，女性289例，男女比例为1.72:1；患者年龄最小的15岁，年龄最大的95岁，平均年龄66.33岁。各年龄分布情况如下表1。
1.2 病种分布情况
使用硫酸氢氯吡格雷的患者病种分布在48种共1055例次，大多是冠心病、脑梗死、骨折、心绞痛、动脉硬化，以上共769例次，占总例次的72.89%。因有同是患有两种或三种疾病的情况存在，故总例次大于病例数。如同时患有冠心病与心绞痛的有113例次，同时患有冠心病与脑梗死的有55例次，同时患有冠心病与动脉硬化的有22例次等。具体病种分布情况如下表2。
1.3 既往过敏史情况
本次调查中，有62例患者有既往药物过敏史，其中，对青霉素过敏的有39例，对头孢类药物过敏的有12例，对磺胺类药物过敏的有8例，对阿司匹林过敏的有4例，对刺五加过敏的有4例，对阿卡波糖过敏的3例，对ACEI类药物过敏的有2例，对左氧氟沙星过敏的、对红霉素过敏的、对戴立新过敏的、对环丙沙星过敏的、对蜂蜜过敏的、对银杏叶过敏的各有1例。由于有患者对某两种或者几种药物同时过敏，故每种药物过敏例次之和大于总例次。对青霉素和刺五加同时过敏的有4例，对青霉素和头孢同时过敏的有3例，对磺胺类和阿卡波糖类都过敏的有3例，对青霉素、头孢和磺胺类都过敏的有 2例，对青霉素及先锋类抗生素同时过敏的有1例，对头孢和磺胺类药物同时过敏的有1例，对头孢和红霉素同时过敏的有1例，对环丙沙星及蜂蜜同时过敏的有1例，对青霉素类和银杏叶类药物同时过敏的有1例，还有2例对青霉素类、头孢类、喹诺酮类、氨基甙类、克林霉素类、磷霉素、病毒唑等多种药物过敏。
1.4 品种分布情况
此次调查的时间段内，硫酸氢氯吡格雷共有2个品种，具体分布情况如下表3。
1.7 合并用药情况
本次调查中，联合用药的有696例，占88.55%，其中合并使用一种药物的有117例（14.89%），合并两种药物的有139例（17.68%），合并三种药物的有123例（15.65%），合并四种药物的有111例（14.12%），合并五种药物的有92例（11.70%），合并六种药物的有59例（7.51%），合并七种药物的有30例（3.82%），合并八种及以上药物的有25例（3.18%），最多合并使用10种药物。
2．硫酸氢氯吡格雷不良反应发生情况
在本次调查的786份病历中，发生不良反应病例有5例，其中4例表现为瘙痒，有2例表现为皮疹，1例患者为皮疹和瘙痒同时发生。
讨 论
本次研究发现，本院硫酸氢氯吡格雷在临床上使用广泛，特别是在心内科使用最多，临床应用也基本规范，但是在特殊人群、使用指证、用量及合并用药上存在一些不合理的现象，也存在一些安全隐患。
本次研究显示，使用硫酸氢氯吡格雷的患者在50～89岁之间使用的人数最多，共计649例，占82.57%，而老人在药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面具有特殊性[7-8]，药品说明书中未注明这些特殊人群的用法用量，仅在“ST段抬高性急性心肌梗死”情况中说明超过75岁患者“不使用氯吡格雷负荷量”，故在临床上应该特别注意老年人的用法用量，以免出现安全性问题。所收集到患者年龄最小的为15岁，而说明书对于未成年人用药却没有特别注明，仅在“儿童和未成年人”情况中指出“尚无在儿童中使用的经验”。一些临床医师对特殊人群完全凭经验用药，其安全性值得担忧。生产厂家也应该在特殊人群的用法用量上进行研究，尽快完善说明书。
硫酸氢氯吡格雷在说明书中被规定用于治疗冠状动脉粥样硬化、急性冠脉综合症等。本次调查中大多数的使用指证规范（78.96%），但有少量不符合要求，如尚未得知其对关节炎（0.09%）、软组织伤（0.47%）、植物神经功能紊乱（0.09%）是否合适，还有大量在骨折（12.99%）、骨折术后（1.52%）、取出内固定装置（0.76%）中使用的记录，由于本品属血小板聚集抑制剂类口服药物， 是一种高选择性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂。其作用机制是选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集[9-10]，经调查发现，其在骨科治疗中使用是为防止静脉血栓的形成，但是否有确切疗效现仍无法证实，由于在骨科中使用较多，临床药师可在此方面进行进一步研究。有1例用于胃溃疡患者，由于硫酸氢氯吡格雷可延长出血时间，应对溃疡病患者慎用[9]。另有7例在使用时患者已患消化道出血，而在双联抗血小板治疗过程中出现消化道出血不良反应的报道[11]，故在已患有消化道出血的患者上使用需慎重考虑，以免延长出血时间的发生。
本品说明书中规定，推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg1日1次口服给药。在用法上除了3.31%的患者因重症采用鼻饲给药外，其余均为口服给药，1日1次用药，符合说明书规定。但在用量方面，按说明书选择50～75mg剂量给药的有714例次占研究总例次的84.30%，仍有101例选择了50mg以下剂量，有32例选择了75mg以上剂量。说明书规定，对于急性冠脉综合征的患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日一次连续服药，但对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷量。但是仍有1例患者年龄超过75岁，用量一次却达到300mg。调查发现，由于部分临床医师存在认识误区，在不熟悉用量的情况下，加大用量来增大疗效，这种不合理增加剂量的用法，可能会增加不良反应的发生[12]，引起患者出血时间的延长以及出血并发症。
本次调查中，有联合用药的病例占88.55%，常见的合并用药有羧酸类药物、他汀类药物、降压类药物等，联合阿司匹林肠溶片用药最多，达183例。临床上以硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林肠溶片联合用药来进行抗血小板治疗。而在以往研究中，有双联抗血小板治疗致消化道出血的情况发生，本次病例中有7例患者患有消化道出血，另有1例患有胃溃疡，其中2例有联合阿司匹林用药，那么在双联抗血小板治疗过程中可能会再次引发消化道出血，接受此类抗血小板治疗的患者若出现了消化道出血，通常建议患者停用抗血小板药物直至溃疡愈合，但由此会增加血栓形成的风险。这就需要临床医师评估心血管和胃肠道出血的风险后决定是否需要停用抗血小板的药物[9]或者使用质子泵抑制剂来降低风险，质子泵抑制剂(PPI)被推荐作为降低双重抗血小板治疗所带来的消化道风险的主要用药，有临床肯定的预防效果[13]。在治疗脑梗死的患者中，有多例联合辛伐他汀用药，但有研究表明[14]，辛伐他汀和氟伐他汀影响氯吡格雷抗血小板聚集，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀则没有影响，此时应该考虑尽量用其他他汀类药物代替辛伐他汀进行联合用药。
近年来，服用硫酸氢氯吡格雷后发生不良反应的报道不断增多[4]，涉及血液系统、皮肤及其附件、肌肉骨骼系统、肝胆系统、胃肠道系统等多种器官或系统，临床表现复杂多样[15]。而本次调查中发现的不良反应报告较少，不良反应发生率为0.64%，不良反应均为皮肤皮疹和瘙痒，无出现上述其他不良反应，一方面可能因为发生药物不良反应后最为常见的临床表现是皮肤出现皮疹瘙痒症状[16]，另一方面，皮疹瘙痒的症状明显，便于发现。
结 论
本次调查发现，硫酸氢氯吡格雷在临床使用中基本规范，不良反应发生的较少，但还存在不合理的现象。建议医师在临床使用此药物时，严格按照说明书标准规定用药，明确特殊人群的用法用量，规范使用指证，谨慎用药以求避免不良反应的发生。药厂和制药公司的研究人员应尽快完善补充说明书内容，进一步研究硫酸氢氯吡格雷在特殊人群中的用量，目前关于硫酸氢氯吡格雷的安全性试验还不够完善，关于其有效性从学术上分析适应症范围太广，需要进一步明确临床实验的目标，体现和突出药物的特性。建议科研机构与医药高等院校加强学术的合作，完善基础实验，并与临床进行长期合作，进行大样本双盲的观察和完善实验研究和资料，为临床应用提供更好的依据[17]。
参考文献
[1]周白丽,周青海,徐海峰,等.硫酸氢氯吡格雷联合西洛他唑治疗下肢动脉硬化闭塞症的随机对照临床试验研究[J].中国实用医药,2015,10(4):12 -14.
[2]林松梅,高玉明,王少芝.氯吡格雷联合阿司匹林治疗心肌梗死320例回顾性分析[J].中国药业,2012,21(17):72-73.
[3]孙亚莉.硫酸氯吡格雷治疗进展性脑卒中的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2013,11(8):958～959.
[4]黄健，戴亦晖，郭尧.氯吡格雷不良反应文献分析[J].药学实践杂志,2014, 32(1):74-75.
[5]郑青山,孙瑞元,陈志扬.新药临床试验最低例数规定的安全性评价[J].中国临床药理学与治疗学,2003,8 (3):354-355.
[6]朱玲琦,周昕,杜蕾,等.我院参麦注射液应用情况及不良反应分析[J].中国药物警戒，2013,10 (2):111～114.
[7]郭淑敏.规范特殊人群用药安全性标[J].中国医院药学杂志,2008,28(8): 657-659.
[8]闫佳佳,李佳.650份药品说明书中特殊人群用药情况调查分析[J].中国处方药，2014,12(5):40～41.
[9]杜希.氯吡格雷的药理作用与临床评价[J].首都医药,2002,7:44.
[10]刘先锋,卢学春,范利.氯吡格雷抗血栓以外的作用研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14(1): 92-94.
[11]王紫静,王一平.1例双联抗血小板治疗致消化道出血[J].四川医学，2012,33(12):2241-2242.
[12]刘辽,蒋丹,贾萍,等.门急诊“超说明书”用药处方点评分析[J].中国药物警戒，2013,10(3):178～181.
[13]林三仁.如何看待氯吡格雷与质子泵抑制剂的联合用药[J].中华内科杂志，2010,49(12):993～994.
[14]舒可,郭莞莹,朱榆红.脑梗死患者氯吡格雷抵抗及临床策略[J].临床医药实践，2014,23(8):608-612.
[15]贾国强,张信红.新型的ADP受体拮抗剂——硫酸氢氯吡格雷[J].药物与临床,2002,17 (5):52-53.
[16]古丽加孜? 毛吾提汗.临床上西药发生不良反应的状况分析[J].综合医学，2013,10:271.
[17]李霞,张弦,贡联兵.银杏酮酯分散片的临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析，2014,14(2):116-118.
论文作者:郭良君,徐立平,傅明强,孔飞飞（通讯作者）
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/18
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