【关键词】复方甘露醇；注射液；质量控制；制备工艺
甘露醇是己六醇药物的一种，该药物在溶解过程当中有较强的吸热性，甘味明显，因而对于口腔可以形成良好的刺激作用，可以用作醒酒剂，也常用于制备口中清凉剂咀嚼片，而该药物的颗粒剂型则可以直接应用为压片的赋形剂。甘露醇注射液在临床应用当中有良好的降压效果，属于一种高渗透降压药物，经常用于抢救脑部疾患，以其自身的降压快、疗效准确的特点。临床应用中的甘露醇注射液属于过饱和溶液，浓度为20%，因而在贮存过程当中，较容易产生结晶，如果处理不当，则会在使用过程中形成血栓，给患者造成生命危险。因而本次研究当中，将20%甘露醇注射液作为复议甘露醇注射液，并且以2010版药典当甘露醇与山梨醇注射液相关内容结合具体规定进行检测。复方甘露醇能保持并优于单方甘露醇的疗效，减少并发症的出现，达到安全、有效和方便，是一种理想的利尿新药。但是关于本药品的注射液制备工艺以及质量控制方面资料并不完善，相关报道数量较少，本文针对其制备工艺以及控制标准方面的相关问题进行分析。
一、仪器与试药
（一）仪器
PHS-25数字酸度计仪（上海分析仪器厂）；；电子天平；微孔滤器；微孔滤膜(0.22μm)；量筒；移液管；洗耳球；烧杯；玻璃棒；电炉。
（二）试药
甘露醇；山梨醇；PVC软包装。高碘酸钠溶液；碘化钾；碘化钾试液；硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L)；淀粉指示液；稀硫酸；基准重铬酸钾。
二、制备方法
（一）处方
本品处方为甘露醇150g、注射用葡萄糖50g、氯化钠45g，混匀之后加水1L，之后搅拌。
（二）制备工艺
抽取注射用纯净水共计0.6L，进行加热，至80度停止，加入葡萄50g与氯化钠45g至容器当中，让药物全部溶解，之后针对其PH值进行调节，控制为5.0，之后再加入注射用甘露醇150g，加入剩余纯净水，即为制备完毕。之后加入活性炭，加入量为总体积的0.15%，并通过加热将溶液的温度控制在80℃，进行15分钟的搅拌，保证均匀，之后测定pH值和药物含量，确保其质量符合我国相关标准。之后在温度50℃的环境下保温存放，经过无菌过滤工艺与灌装后封口，之后覆盖胶塞和铝盖，加热到120摄氏度，能定内部压力后进行40分钟的灭菌处理。在完成贴签后，进行包装，所有药品制备步骤即宣告完成，可以进行存放。
三、质量控制
本品应符合2010年版《中国药典》二部大输液项下各项有关规定。
（一）性状
本品为无色的澄明液体。低于15度是会结晶.用温开水化开即可。不影响药效。
（二）鉴别
甘露醇：精密吸取甘露醇制剂1ml，然后分别加入三氯化铁试液与氢氧化钠试液各0.5ml，混匀，即产生棕色沉淀，并且振摇后沉淀不消失，再滴加过量的氢氧化钠试液后，即生成棕色溶液。山梨醇]：精密吸取山梨醇制剂0.5ml，加2.5ml水，再加入3ml新制的10%的儿茶酚胺溶液。摇匀，加6ml的硫酸，摇匀，溶液即显粉红色。
（三）pH值
应为4．5—6．5。
（四）热原
剂量按10mL／g，结果应符合规定。
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（五）其他项目
也应符合注射剂项下的有关规定。
（六）含量测定
精密度取本品适量(约相当于甘露醇20g)，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取l0ml，置碘瓶中，精密加入高碘酸钾溶液取硫酸溶液（1-20）90ml与高碘酸钾溶液(23—1000)110ml混合制成50ml，置水浴上加热15min，冷却，加碘化钾试液10nd，盖塞，放置5min，用硫代硫钠滴定液(0．05mol／L)滴定，于近终点时，加淀粉提示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白实验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0．05mod／L)相当于0．9109mg的C6H14O6。结果甘露醇的含量应为95．0％一105．0％。
（七）内毒素检查
照2010年版《中国药典》二部规定的山梨醇和甘露醇注射液的热原检查注射剂量M=10ml·kg-1，静脉用药有毒素阈剂量K＝5.0EU·kg-1本品细菌内毒素理论限值L=5/10=0.5EUml-1(该值小于USP23版甘露醇注射液项下的内毒素限值[3])。同时经过干扰试验的验证，该产品对鲎试剂法来进行检测细菌内毒素并无干扰作用，而且灵敏度0.5EU·ml-1的鲎试剂可直接用于该产品的细菌内毒素检测。
（八）无菌
取本品2瓶,分别量取20ml,加入100ml无菌pH7.0的氯化钠蛋白胨-缓冲液中,摇匀,用薄膜过滤法进行过滤处理后,依法检查(2010年版中国药典二部附录VIH),应符合规定。
（九）稳定性实验
(1)样品室温放置6个月，其性状、pH值、含量均无显著变化。
(2)加热实验取本品(样品)15瓶，每3瓶为1组，首先测定含量，然后置于50℃、60℃、70℃、80℃、90℃5个温度下：进行加速实验，每个温度为一组，各组测定时间依次为：10、8、5、3、1h，取出冷却，按含量测定法，以零时含量为100％，计算各温度下含量变化。对上述15瓶样品分别对其性状、pH值进行检查，结果无显著变化，说明本品对热稳定。
(3)将本品分装在无色中性玻璃瓶中，并于115℃灭菌30min，再置3000Lx强光照射，于是第1、3,5、7天取样考察其性状、pH值含量等指标，并于0d对比，结果上述指标均无显著改变，说明本品对光具有一定的稳定性。
四、总结
在本次研究当中，将所制备的复方甘露醇注射液制剂在冰箱当中进行6℃的冷藏，并经过3个月的持续观察，在此期间，本药品并未形成结晶，说明本工艺有较好的稳定性，在贮备、存放以及临床应用当中也不会形成结晶。甘露醇与山梨醇在类型上都属于同分异构体，因而在2010版药典当中，其鉴别方法上有较好的专属性，可以针对本药剂的组分进行鉴别检查，有良好的适用性。与此同时，该制剂也可以应用高碘酸钾方式来测定不同成分的总含量，因而如果可以测量两种成分的含量，也将会对于该制剂的质量控制方法进行完善，对制备工艺进行进一步提高。总结起来，本次研究当中所应用的制备工艺有较高的稳定性与可靠性，可以实现较为准确的质量控制，有助于产品生产质量的提高。
参考文献
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[2]高青, 周立春, 田静. HPLC-ELSD法测定复方甘露醇注射液中甘露醇及葡萄糖的含量[J]. 药物分析杂志, 2005(5):579-581.
[3]柯云翠, 朱义. HPLC-RI测定复方甘露醇注射液中甘露醇、葡萄糖的含量[J]. 中国现代应用药学, 2009(3):245-247.
[4]万力, 杨文祥, 刘春霞, et al. 复方甘露醇注射液体外溶血、全身过敏、血管刺激性实验研究[J]. 公共卫生与预防医学, 2011(1):47-49.
[5]程少丹, 杨豪, 郑福增. 甘露醇配合复方丹参注射液动脉灌注介入治疗股骨头缺血性坏死疗效观察[C]// 中华中医药学会骨伤分会学术年会暨国家中医药管理局"十一五"重点专科. 2008.
论文作者:柳丽艳
论文发表刊物:《中国医学人文》2020年3期
论文发表时间:2020/4/9
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