未知EGFR状态的晚期NSCLC，化疗失败后的治疗策略探讨论文_郝艳坤杜宇王涓李芳

保定市第二医院河北保定071000

【中图分类号】R5733+9

【文献标识码】B【文章编号】16748999(2013)12040002

肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国城市居民中均居首位。目前肺癌的早期诊断尚有困难，统计表明约80%肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），在NSCLC患者中约70%确诊时已是局部晚期或有远处转移，无手术根治的机会，只能采取放化疗等姑息性治疗手段，故5年生存率较低［1］。根据肺癌诊疗规范，目前NSCLC的化疗原则为：以铂类与细胞毒药物联合化疗为一线方案。一线化疗失败的患者，多西他赛单药、培美曲塞单药、吉非替尼或厄洛替尼作为二线用药［2］。二线化疗失败的患者，三线化疗对于晚期患者是否仍然获益？目前尚没有充分证据支持三线使用细胞毒药物化疗。下面结合我院近期收治的2例晚期NSCLC患者的诊治情况就这一问题探讨如下：

1　临床资料

病例1：男性65岁，胸闷、气促进行性加重3月于20109入院。查体：ECOG评分：2分，左胸廓饱满，叩呈浊音；锁骨上淋巴结 （）。化验：血CEA:8501ng/ml；胸部CT：左下肺阻塞性不张伴炎症、左肺门及纵隔多发肿大淋巴结、左侧胸腔大量积液 ；胸水病理：腺癌 EGFR基因突变无法检测；脑MRI（）；PET/CT:左下肺肿块伴纵隔及同侧肺门淋巴结转移可能；左下肺肺不张；左侧胸腔积液;右中肺小结节，FDG代谢略高，肿瘤转移不排除。既往史：吸烟20年，吸烟指数>400。糖尿病十余年，目前胰岛素治疗中，血糖平稳。其兄患鼻咽癌。诊断：左下肺腺癌（cT4N3M1a，IV期）。确诊后予力比泰联合顺铂化疗4周期（力比泰875mgd1+DDP130mｇ，21天1周期）；期间多次行胸腔积液引流＋胸腔灌注生物制剂治疗。影像学评价：两周期化疗后－SD，四周期化疗后－SD；毒副作用：Ⅲ度血液毒性，Ⅱ度消化道反应。一线化疗后主要问题：胸水缓慢生长、有胸闷症状。二线采用口服厄洛替尼150mg／日。一个月后复查影像学评价PR，血CEA：3025ng/ml。6个月后影像学评价PR，血CEA：687ng/ml。现继续口服厄洛替尼治疗中。

病例2：男性，60岁，因“干咳伴气短3个月”入院；查体：ECOG评分1分，浅表淋巴结未及肿大；左下肺叩浊，呼吸音弱。化验：血CEA:3335ng/ml CA199:>1000U/ml明显增高，CA125、C211、NSE、AFP未见异常；胸水脱落细胞：见腺癌细胞；胸膜活检病理：倾向肺腺癌胸膜转移；肺CT：左胸腔积液，左肺下叶膨胀不全。既往：体健，无慢支、结核病史，吸烟30余年，吸烟指数>400。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆诊断：左肺癌 左胸膜转移癌（CT4N1M1）IV期 于外院行DDP胸腔灌注化疗2次，全身化疗：TP方案（TXT120mgd1,DDP120mg分3天，21天1周期）3周期，影像学疗效评价：SD；同步放化疗：TP方案3周期（用量同前）+胸部放疗（DT：5640cGy/31F），复查血CEA降至2315ng/ml、CA199:>1000U/ml。影像学：胸水消失。总体疗效：PR。一线放化疗结束4个月后，患者自感全身不适，左侧胸痛明显；血CEA:5335ng/mlCA199:>1000U/ml；骨ECT（201041）：多发骨转移病灶；复查胸部CT（2010330）：左肺内肿块增大。病情进展，二线采用培美曲塞联合卡铂方案化疗2周期（培美曲塞800mgd1,卡铂500mgd2，21天1周期）后，左锁骨上可及肿大淋巴结；复查胸部CT（201076）：肺内肿块无增大，左胸腔可见包裹性积液。病情再度进展。三线采用口服厄洛替尼靶向治疗（150mg／日），3个月后患者胸痛明显减轻；肿瘤标志物明显下降；胸部CT:SD；副作用：周身皮疹伴痒痛，2个月后皮疹逐渐消退痒痛消失。现口服厄洛替尼18个月，肿瘤标记物接近正常，胸部CT示病灶稳定，生存期已达30个月。

2讨论

晚期肺癌传统的治疗方法为全身化疗和放疗等姑息治疗以达到延长生存期，改善生存质量的目的。但因细胞毒药物缺乏针对性，在杀灭肿瘤细胞的同时损害正常细胞或组织，限制其应用。随着分子靶向药物陆续进入临床，其在肺癌治疗中的重要地位已经确立，使得肺癌整体治疗水平向前迈进了一大步。分子靶向药物可以特异地结合肿瘤细胞的某些特定位点，高度选择性地杀死肿瘤细胞，从而最大限度地减少正常细胞的损伤。因此靶向药物集高效性、低毒性、稳定性、给药方便等优点于一身。吉非替尼和厄洛替尼是目前治疗NSCLC的主要靶向药物。国际上两个大规模多中心临床研究对于化疗失败的NSCLC，选用口服吉非替尼或厄洛替尼的症状控制率和疾病控制率在35%～54%，中位生存期达6～8个月。BR21研究中多因素分析显示厄洛替尼的有效率与腺癌（P=0001）、从不吸烟者（P<0001）和EGFR表达（P=003）等因子有关，单因素分析显示EGFR表达（P=003）、基因扩增者（P=0008）接受治疗能获益。亚组分析显示不吸烟伴EGFR突变者能显著获益（HR028；P=00007），男性、鳞癌者亦能获益。［3］

以上两例患者均为晚期肺腺癌，当时TRUST研究的全文报告并未发表，临床考虑虽无法检测EGFR状态，实际上仍有部分患者EGFR基因突变，有临床获益可能，故本拟予厄洛替尼靶向治疗1个月观察疗效，其结果是令人满意和鼓舞的。部分晚期NSCLC无法进行EGFR基因的检测，一、二线化疗失败后我们在进一步治疗时采用小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的显得畏首畏尾、底气不足，TRUST研究结果的公布为我们提供了有力的数据支持。

厄洛替尼是治疗中晚期NSCLC有效的靶向药物之一，疗效显著、不良反应小，患者耐受性及依从性好。研究显示吉非替尼治疗失败后用厄洛替尼治疗，选择合适的患者仍能得到临床获益。因此笔者认为对于晚期NSCLC患者，一、二线化疗失败后不能耐受放化疗，即便其EGFR基因状态未知，应用厄洛替尼靶向治疗仍是为理想选择。

参考文献

［1］张引,多西他赛联合奈达铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察［J］.中国保健营养，2009,13(13):66

［2］张静,刘素勤,张洁,班丽英,周涛,等. 晚期非小细胞肺癌二线治疗不同方案的疗效及成本效益分析［J］.2012,5(12):144

［3］Erlotinib in lung cancer  molecular and clinical predictors of outcome. Tsao MS;Sakurada A;Cutz JC，et al.N Engl J Med， 2005，353：133144

论文作者:郝艳坤杜宇王涓李芳

论文发表刊物:《中医学报》2013年12月第28卷供稿

论文发表时间:2014-3-24

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