杨阳
（安徽省儿童医院神经内科 安徽合肥 230051）
【摘要】目的：探讨儿童Miller-Fisher综合征的临床特点。方法：回顾性分析2015年2月至2016年3月我院收治的3例Miller-Fisher综合征患儿的临床资料（发病诱因、 临床表现、 辅助检查、 诊断、 鉴别诊断、治疗及预后），以“Miller-Fisher”“儿童”“抗GQ1b”为关键词，对2010年至2016年的文献进行检索，并就此结合病例进行临床分析。结果：3例Miller-Fisher综合征患儿2例女孩，1例男孩，发病年龄分别为15岁、2岁1月和6月5天。3例患儿为亚急性起病。Miller-Fisher综合征为格林-巴利综合征的一种特殊类型。当感染、疫苗接种后出现共济失调等表现时应高度考虑；该3例病例首要临床表现分别为步态不稳、饮水呛咳及双眼睑下垂；主要神经系统症状为眼球运动障碍、饮水呛咳及四肢无力；主要神经系统体征为眼外肌麻痹、水平性眼震、共济失调、腱反射减弱或消失；辅助检查：脑脊液(CSF) 蛋白-细胞分离2例；肌电图示神经源性损害3例；抗GQ1b抗体阳性1例；头颅MRI检查均未发现异常。3例均予以人免疫球蛋白为主，辅以营养神经、改善微循环及脱水等对症支持治疗后病情均有效缓解，3个月后随访3例患儿临床症状基本消失。结论：Miller-Fisher综合征临床以眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失等神经系统局灶体征，脑脊液、神经电生理及抗GQ1b抗体等检查可协助诊断。予以大量人免疫球蛋白治疗后，大多数患儿预后良好。
【关键词】Miller-Fisher 综合征；抗GQ1b抗体；儿童
【中图分类号】R72 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）09-0077-03
Miller-Fisher syndrome in children:report of three cases and review of literatures
YangYang. Department of Neurology, Anhui Children’s Hospital,Hefei ,230051,China
【Abstract】Objective To explore the clinical characteristics of Miller-Fisher syndrome(MFS) in children. Method The clinical characteristics of three children with MFS in our hospital between Fed 2015 and Mar 2016 were retrospectively analyzed (predisposing factors,clinical characteristics,assistant examination,diagnostics,Differential Diagnosis,treatment and prognosis).Literature on Miller-Fisher syndrome was searched betweed 2010 and 2016 and reviewd ,reported cases were summaried. Result Three children with MFS disease (2 females,1 male)were analyzed. These children’s age was 15 years,2 years and 0.5 yeaers, respectively. Three children were subacute onset. Miller Fisher syndronie is a localized variant of Guillain-Ban'e syndrome. First symptoms were unsteadiness,dysphagia and ptosis, respectively;The major symptoms of nervous system included eye movement disorder,dysphagia and limbs weakness; The major physical sign included ophthalmoplegia extema,nystagmus,ataxia and weak or disappeared tendon reflex; Accessory examination: Albumino-cytological separation was noted in 2 cases; 3 cases of auxiliary fibers injury were found in EMG; GQ1b antibody positive was in 1case; There was no positive findings in magnetic resonance imaging(MRI).Three cases had a good prognosis after being treated with high dosage of immunoglobulin, supplemented by nerve nutrition, improve microcirculation and dehydration, etc. Follow-up of clinical symptoms of three children disappeared basically after 3 months. Conclusion The children with ophthalmoplegia extema,ataxia and weak or disappeared tendon reflex should be suspected of MFS.The diagnosis depends on the clinical features,CSF,EMG and GQ1b antibody. Treatment with high dosage of immunoglobulin may be effective, and has good prognosis.
【Key words】Miller-Fisher syndrome;Anti-GQ1b-Negative; Children
Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome，MFS) 为吉兰-巴雷综合征（GBS）的特殊亚型。1956年由 Fisher 首先报道，并将其视为一种独立的疾病类型[1]。临床上，尤其是儿童，往往临床表现复杂多样，除共济失调、腱反射减退、眼外肌麻痹典型三联征外，脑脊液可见蛋白-细胞分离，肌电图示神经源性损害，血清抗GQ1b抗体阳性，亦可有多种非典型表现。近年来国外报道病例GBS的发病率为1.1～1.8/100,000人，中国为0.66/100,000人[2]，MFS仅占GBS的1%～5%[3]，其中成人多见，儿童病例更为罕见，故诊断存在一定难度。本文对安徽省儿童医院神经内科2015年2月至2016年3月诊断的3例Miller-Fisher综合征患儿进行临床资料分析，并进行最新文献复习，旨在提高儿科临床医师对该病的认识和诊断。
1.临床资料
1.1 本组病例资料
例1：患儿，女，15岁，因“行走不稳50余天”于2015年02月16日首次就诊于安徽省儿童医院神经内科。患儿50余天前无明显诱因下出现双下肢僵硬感，伴有不自主抖动，行走不稳，易摔跤，其后症状逐渐加重，双手出现搓丸样动作，四肢僵硬感明显，外院予以“多巴丝肼、苯海索”等处理，患儿双手搓丸样动作消失，四肢僵硬感渐缓解，但仍行走不能，表现为站立不稳，迈步的远近无法控制、落脚不知深浅，睁眼时有视觉辅助，症状稍轻，闭眼时加重，无明显晨轻暮重，病程中患儿无肢体疼痛，无肌痛及触痛，无抽搐，无耳鸣，无皮疹，二便正常，无头颅外伤史。既往无特殊病史。首次就诊体格检查：神志清，精神反应可，呼吸平稳，双瞳等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，眼震（+），右侧鼻唇沟浅，示齿时口角左歪，咽红，咽反射存在，颈软，腹壁反射可引出，四肢关节无红肿、热、痛，四肢肌力可，肌张力偏低，双下肢膝腱反射减弱，双巴氏征及克布氏征（-），双侧刺痛觉粗查存在，双手指鼻试验完成可，双下肢跟-膝-胫试验欠稳准，闭目时站立不稳，睁眼时站立可。心肺腹未见明显异常。实验室检查：血常规、二便常规未见明显异常，生化+CRP+心肌酶谱肌酸激酶237（IU/L），余项均于正常值范围；入院第2天(病程第52天)腰椎穿刺脑脊液检查外观无色透明，有核细胞计数6×lO6/L，蛋白0.58g/L、葡萄糖3.4mmol/L，氯化物126mmol/L；四肢肌电图：周围神经病变，所检正中、尺、桡、腓、胫、股神经，SNAP均未引出，MCV正常范围，部分神经CMAP波幅减低，双侧胫神经F波未引出。影像学及其他检查：头颅MRI示脑实质内未见明显异常信号。临床诊断：Miller-Fisher综合征（MFS）。予以人免疫球蛋白400mg/（kg*d）静滴5天，以及营养神经等治疗，7天后患儿行走不稳有所好转，病情改善后出院。出院后呋喃硫胺片营养神经，1个月后随访，患儿行走不稳明显改善。
例2：患儿，男，6月5天，因“精神差伴饮水呛咳3天”于2016年01月21日入院。患儿于入院3天前无明显诱因下出现精神反应差，表现为不玩耍，不能安静入睡，食纳差，饮水呛咳，吞咽困难，无发热，无抽搐，未予特殊处理，未见好转，且病情加重，出现呻吟，病程中患儿无皮疹，无抽搐，无头颅外伤及结核接触史，大便干结，尿量可。足月剖宫产，既往无特殊不适，生长发育可。入院时内科系统检查：咽红，双肺呼吸音粗，对称，可闻及粗湿罗音，心音有力，律齐，腹部软，肝脾不大。神经系统检查：神志清楚，精神反应差，表情淡漠，颈软，咽反射减弱，喉中呻吟，双瞳孔散大固定，对光反射消失，四肢肌张力稍低，肌力大致正常，双膝反射+，克布氏征及双巴氏征（-）。实验室检查：生化+CRP示CRP56mg/L，余正常范围；血常规、二便常规、CMV-Ab、HSV-Ab、EB-Ab、脑脊液CP/MP抗体、血氨、血丙酮酸、血筛查及脑脊液常规+生化（入院第1天(病程第4天)腰椎穿刺）均大致正常。影像学及其他检查：头颅MRI脑实质内未见异常信号；胸片示支气管肺炎；四肢肌电图：所检正中、尺、腓、胫、股神经，传导速度正常范围，CMAP波幅减低，F波两侧胫神经F波潜伏期、出波率正常，两侧正中神经F波潜伏期正常范围，出波率减低，两侧尺神经F波未引出，提示运动神经病变。临床诊断：吉兰-巴雷综合征（Miller-Fisher综合征（MFS））。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆确诊后予人免疫球蛋白400mg/(kg*d)，输注5天，同时抗感染、营养神经、改善微循环及抗炎等对症支持治疗。治疗25天后患儿精神反应可，可逗笑，自行进食无呛咳，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球活动可，四肢肌张力大致正常，双上肢肌力V级，双下肢肌力IV级，双膝反射-。出院后继续B族维生素口服营养神经处理，1月后随诊，患儿完全恢复正常。
例3：患儿，女，2岁1月，因“双眼睑下垂5天”于2016年2月26日入院。患儿5天前受凉后出现发热，热峰不详，伴双眼睑下垂，眼球活动障碍，步态不稳，不愿下地行走，不伴声嘶、饮水呛咳等不适，眼睑下垂无明显晨轻暮重，外院予以输液治疗后体温渐正常，但双眼睑下垂未见明显好转，病程中患儿无呕吐，无抽搐，有咳嗽，二便大致正常，否认头颅外伤史。既往无特殊。入院时内科系统检查未见明显异常。神经系统检查：神志清楚，精神反应可，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧眼睑下垂，左侧遮蔽瞳孔约3/4，右侧遮蔽瞳孔约1/2，双侧眼球内收外展均受限，无眼震，颈软，其余颅神经检查未见明显异常，四肢肌力V级，肌张力大致正常，双侧腱反射减弱，病理征未引出。实验室检查：甲功五项游离甲状腺素15.23pmol/L，余正常范围；血常规、二便常规及生化+CRP+心肌酶谱大致正常；入院第5天(病程第10天)腰椎穿刺脑脊液检查外观无色透明，潘氏试验阳性，有核细胞计数为7×106/L，蛋白1.21g/L、葡萄糖3.6mmol/L、氯化物123mmol/L；脑脊液抗GQ1b抗体IgM（++），血清抗GQ1b抗体IgG(+)。影像学及其他检查：头颅MRI脑实质内未见异常信号，副鼻窦长T2信号；胸部CT示胸腺大小密度未见明显异常，双肺纹理增多，未见明显实质性病变；腹部B超未见明显异常（双肾上腺、肝胆胰脾）；四肢肌电图：所检正中、尺、腓、胫、股神经，传导速度、CMAP正常范围，F波潜伏期、出波率正常；新斯的明试验（-）。临床诊断：Miller-Fisher综合征（MFS）。确诊后予人免疫球蛋白400mg／(kg*d)，连用5d，同时营养神经、改善微循环等对症支持治疗。治疗14天后患儿双眼睑下垂较入院时明显好转，眼球活动仍受限，行走时步态较前平稳，双手持物有力。出院后继续呋喃硫胺、甲钴胺片口服营养神经处理，1月后随诊，双眼活动及行走情况恢复正常。
1.2 文献复习
以“Miller-Fisher 综合征”、“儿童”和“抗GQ1b抗体”为关键词，分别应用中国期刊全文数据库（CNKI）、生物医学文献检索数据库（PubMed）及万方数据知识服务平台检索2011年至2016年的文献，共检索到15篇文献（其中中文4篇）。阅读文献标题及摘要，最终选取10篇对儿童Miller-Fisher 综合征的病因、临床表现、辅助检查、治疗及疗效结合临床病例进行分析[2-11]。起病年龄最小6个月，最大15岁，任何年龄均可发病，随年龄线性增长。（1）病因：70％MFS患者10天前后有感染病史[12]，尤其以空肠弯曲菌(campylobacter jejuni，CJ)感染较多见。（2）临床表现：眼外肌麻痹、共济失调、腱反射消失为其典型症状[13]，表现形式多样，亦可见周围性面瘫、饮水呛咳及双眼睑下垂等表现。（3）实验室检查：大部分患儿脑脊液可见蛋白-细胞分离，肌电图提示周围神经病变，部分可出现抗GQ1b抗体阳性，其与眼外肌麻痹有明显相关性[14]。头颅影像学检查基本正常。（4）治疗：确诊后予静脉丙种球蛋白400mg/(kg*d)静滴5天，辅以B族维生素等营养神经处理。少数患儿联合激素冲击（20mg/kg*d，连用3天），其后改泼尼松片口服（1～2mg/kg*d），渐减停。没有使用机械通气。（5）预后：患儿基本1月内主要症状基本消退，部分患儿可完全恢复正常。
2.讨论
Miller-Fisher综合征作为GBS的变异型，发病机制尚不十分清楚，目前认为与感染后自身免疫反应相关，临床较为少见，尤其在儿童中，1956年由Fisher首先报道[1]。但因临床表现差异大，表现形式多样，诊断存在一定难度。目前研究表明[14]，抗GQlb抗体在MFS的诊断中有重要的临床意义，GQlb抗原决定簇主要表达于动眼、滑车和外展神经的背根神经节，由此可见其与眼外肌麻痹相关。MFS患儿70%以上有前驱感染病史[12]，急性或亚急性起病，潜伏期10～14天不等，发病前多见胃肠道及呼吸道感染症状，其中胃肠道感染以空肠曲菌（CJ）为主，呼吸道感染以流感嗜血杆菌为主。发病率与年龄成正比，主要表现为共济失调、眼外肌麻痹及腱反射减弱三联征，部分患儿亦可出现周围性面瘫、感觉异常、双眼睑下垂、声音嘶哑、复视、饮水呛咳、多汗等表现，但意识障碍不明显，偶有嗜睡。且肌无力的恢复常早于GBS。结合患儿前驱感染病史、临床表现及脑脊液蛋白-细胞分离现象（多见）、肌电图神经性损害（神经传导速度减慢，F波消失或潜伏期延长）及抗GQlb抗体阳性，基本无头颅影像学改变，可诊断MFS。临床中若无蛋白-细胞分离现象亦不能除外此诊断，我院的3例病例中，其中1例脑脊液无蛋白-细胞分离现象，可能与脑脊液收集时间相关，一般情况下认为在病变l～2周后出现，3周最明显[15]。因MFS属于炎性脱髓鞘性多发性神经病的范畴，故一旦确诊后，均予以静脉丙种球蛋白400mg/(kg*d)，总疗程5天封闭抗体治疗（IgA 先天性缺乏、严重充血性心衰或肾功能不全的患儿禁忌）或血液透析，适当辅以B族维生素等营养神经处理，若出现影响吞咽等表现时可同时予以激素冲击治疗（20mg/kg*d，连用3天），我院3例患儿中例2因病情重，伴吞咽困难，因此采用静脉丙种球蛋白和激素联合治疗方案，疗效佳。但亦有研究表明[16]，两种联合治疗疗效并优于静脉丙种球蛋白单一治疗，此有待进一步研究。结合我院及文献复习相关病例，MFS患儿早期诊断、早期治疗，总体效果显著，预后良好，无复发。
MFS患儿有时仅表现三联征中的一部分，同时伴有其他不典型表现，因此给本病早期诊断及治疗带来一定的困难。结合本次文献复习，加强MFS与以下疾病间的鉴别认识，以提高儿科临床医师对该病的认识和诊断：（1）脑干脑炎：MFS和脑干脑炎临床表现非常相似，二者患儿均可表现为面神经麻痹、饮水呛咳、眼外肌麻痹、轻度肢体无力和抗GQlb抗体阳性等。二者不同之处在于脑干脑炎患儿多有意识障碍、膝腱反射无减低，且大多可见头颅MRI异常，而MFS多以腱反射减弱为主要表现。（2）重症肌无力（眼肌型）：主要表现双眼睑下垂，晨青暮重，无明显四肢肌力改变。疲劳试验及新斯的明试验均阳性，重复电刺激可出现波幅递减。本组例3曾考虑为重症肌无力（眼肌型），但患儿新斯的明试验阴性，且伴眼球活动障碍。（3）急性小脑炎：本病亦有感染前驱病史，可表现为爆破性语言、粗大眼震、共济失调等，肌张力及腱反射可少降低，但无肌力改变及颅神经病变表现（如眼球活动异常、面瘫等）。
综上所述，Miller-Fisher综合征多感染后出现，主要表现为眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失等体征。通过对我院1年内相继收治的3例MFS患儿进行临床表现、辅助检查及治疗预后的分析，结合近5年相关文献资料，本人认为MFS在儿童中并不多见，且临床表现复杂多样，不易诊断。结合临床表现，辅助脑脊液、肌电图、头颅MRI及抗GQ1b抗体等检查可协助诊断。及时诊断及大量免疫球蛋白治疗，总体预后良好。
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论文作者:杨阳
论文发表刊物:《心理医生》2016年9期
论文发表时间:2016/8/12
标签：患儿论文; 综合征论文; 脑脊液论文; 反射论文; 抗体论文; 神经论文; 未见论文; 《心理医生》2016年9期论文;