魏会平1 廖宁2（通讯作者）
（1湖北省妇幼保健院急诊科 湖北 武汉 430070）
（2广西医科大学第一附属医院儿三科 广西 南宁 530021）
【摘要】目的：研究ALL低危和中、高危组使用不同剂量MTX化疗达安全血药浓度时CF解救的次数、用量，提供临床CF解救的参考数据。方法：收集ALL低危组MTX 3g/m2和中、高危组MTX 5g/m2化疗CF解救的临床病历资料，进行回顾性分析研究。结果： 低危和中、高危组MTX化疗达安全血药浓度时CF解救6次、10次、≥14次三组例次率比较无统计学差异。两种不同HD-MTX化疗达安全血药浓度时CF解救剂量占MTX总量2～3%、<10%、>10%三组比较无统计学差异。结论：CF解救次数、用量与MTX化疗剂量无关。
【关键词】血药浓度；甲氨蝶呤；儿童；急性淋巴细胞白血病
【中图分类号】R733.71 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）14-0046-02
随着诊断、分型水平的提高和治疗方案的改进，在过去 30 年中，急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）的无病生存及治愈率有了很大的提高[1]，但由于血-脑屏障的“保护”作用使得多数药物不能在脑脊液中达到有效浓度，因此中枢神经系统常成为白血病细胞的庇护所，成为最终导致白血病髓外复发的部位[2]。大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate,HD-MTX）加甲酰四氢叶酸钙（calcium folinate，CF）解救疗法联合鞘内注射化疗药物是目前预防中枢神经系统白血病（CNSL）的主要方法。本文对儿童ALL低危和中、高危组使用不同剂量MTX化疗达安全血药浓度时CF解救的次数、用量进行统计研究。
1.临床资料
1.1 病例一般资料
近年于广西医科大学第一附属医院儿科血液病区住院治疗的ALL患儿99例共356例次，男62例，女37例。ALL的诊断及危险度符合标准诊断[1，3]，其中低危39例、中危35例、高危25例。
1.2 HD-MTX化疗MTX血浆浓度检测及CF解救剂量
ALL低危组MTX剂量3g/m2共122例次，中、高危组MTX剂量5g/m2共234例次。MTX总量的1/6量（不超过0.5g/次）作为突击量在30分钟内快速静脉滴入，余量于23.5小时内均匀滴入，开始滴注MTX36～42小时实行CF解救，剂量为15mg/m2，首剂加倍，每6小时一次。开始滴注MTX48小时测定血药浓度，每24小时一次，直至MTX血药浓度<0.1umol/L。72小时MTX血药浓度在1～2umol/L时，CF剂量调整为30mg/m2；MTX血药浓度在2～3umol/L时，CF剂量调整为45mg/m2；MTX血药浓度在3～4umol/L时，CF剂量调整为60mg/m2；MTX血药浓度在4～5umol/L时，CF剂量调整为75mg/m2；MTX血药浓度>5umol/L时，CF剂量调整为MTX血药浓度（umol/L）×体重（kg）。
1.3 数据处理
采用SPSS13.0统计分析软件进行数据处理。3g/m2、5g/m2两种MTX治疗剂量其血药浓度<0.1umol/L时CF的解救次数及用量比较采用χ2检验，P<0.05差异有统计学意义。
2.结果
2.1 两种不同剂量MTX化疗达安全血药浓度时CF解救次数
低危和中、高危组分别使用3g/m2及5g/m2 MTX化疗达安全血药浓度时CF解救6次、10次、≥14次三组例次统计详见表1，两种剂量下CF解救三组例次率比较均无统计学差异。两种剂量组均有超过1/3总例次CF应用6次即可完成解救，CF应用≤10次完成解救的超过2/3总例次。
3.讨论
HD-MTX疗法是清除ALL缓解后残留在体内的微小病灶，防治髓外白血病，提高ALL长期无病生存率（event-free survival,EFS）的重要手段。MTX化疗个体间及个体内存在较大的药动学差异，关于HD-MTX和CF在儿童淋巴细胞白血病治疗中的地位和最佳方案尚存在争议[4]。CF解救应遵循的原则是既能将MTX的不良反应降到最低限度，又不至于对肿瘤细胞产生过多解救而影响化疗效果，此外还要考虑到与长期生存的关系[5]。CF解救至血浆MTX浓度<0.1umol/L（无毒性浓度）[3]，既往认为解救次数一般6～8次，解救剂量不应超过MTX总量的10%，最理想的在2%～3%。本研究中3g/m2及5g/m2两种MTX化疗剂量下达安全血药浓度时CF解救6次、10次、≥14次三组例次率比较均无统计学差异，提示CF解救次数与MTX剂量无关。解救至MTX血药浓度<0.1umol/L，3g/m2 MTX剂量组需CF解救6～10次的为总例次的67.21%，5g/m2组为总例次的68.35%，显示我院采用HD-MTX+CF方案化疗患儿2/3的疗程中CF解救6～10次即可达MTX无毒性浓度。CF解救剂量分为占MTX总量2～3%、<10%、>10%三组，两种不同HD-MTX化疗CF解救剂量三组比较均无统计学差异，提示CF解救剂量与MTX化疗剂量无关。3g/m2 MTX组CF解救剂量不超过MTX总量10%的占总例次2/3，5g/m2 MTX组占总例次3/4。部分例次CF解救剂量超过MTX总量10%，考虑与化疗前一天未予半量水化碱化、化疗过程中水化碱化量不足、CF首剂无加倍、患儿的个体差异等因素有关，但继续解救过程中未发现严重毒副反应发生。但既往有研究认为，ALL患儿HD-MTX化疗后，首剂CF用量15mg/m2较30mg/m2更合理更具临床意义[6]。本研究中仅有近1/5（3g/m2MTX剂量组）～1/4（5g/m2 MTX剂量组）例次完成解救时CF剂量占MTX总量2～3%，考虑CF理想解救剂量是否尚待进一步临床研究。有研究认为，血浆MTX浓度在0.25umol/L附近时停止CF解救亦是安全的[7]。另有研究认为，中危ALL患儿MTX化疗中，小剂量CF（1.5%）解救与常规剂量（3.5%）解救不良反应比较差异无统计学意义[8]。是否可通过提高解救所达到的血浆MTX浓度标准，以减少CF的解救次数及用量，避免过多解救而影响化疗效果，有待进一步研究。
【参考文献】
[1] 中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订草案）[J].中华儿科杂志,2014,52(9):641-644.
[2] 黄绍良，陈纯，周敦化，等.实用小儿血液病学.人民卫生出版社2014年第一版:251-257.
[3] 中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）[J].中华儿科杂志,2006,44(5):392-395.
[4] Sterba J,Valik D,Bajciova V,et al.High-dose methotrexate and/or leuc-ovorin rescue for the treatment of children with lymphoblastic malig-nancies:do we really know why,when and how[J]?Neoplasma,2005,52(6):456-463.
[5] Skarby TV,Anderson H,Heldrup J,et al.High ercovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in childho-od acute leukemia[J].Leukemia,2006,20(11):1955-1962.
[6]方澄清,徐卫群,汤永民,等.不同首剂量四氢叶酸钙对氨甲喋呤治疗急性淋巴细胞白血病毒副作用的影响[J].中华儿科杂志,2004,42(5):392-393.
[7]孟岩，梁筱灵，宪莹，等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性与疗效分析[J].儿科药学杂志,2010,16(5):7-11.
[8]张香丽,薛靖.小剂量CF解救ALL患儿HD-MTX化疗的毒副作用观察[J].中国继续医学教育,2015,7(29):183-184.
论文作者:魏会平1,廖宁2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2018年5月第14期
论文发表时间:2018/5/8
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