中国药科大学，南京 江苏，211198
摘要: 糖尿病引起的终末期肾衰竭使糖尿病的致死率显著增加，需要寻找新的治疗靶点。自噬是一种降解胞浆内容物的代谢过程，对细胞的存活，发展等起重要作用。研究表明，糖尿病肾病中自噬功能紊乱。本文综述了自噬在糖尿病相关肾损伤中的作用，并对肾脏中调控自噬的多种信号通路进行总结。
关键词: 糖尿病肾病；自噬；肾脏细胞
糖尿病肾病(DN)是一种以肾小球滤过率下降，系膜过度肥大及蛋白尿增加为特征的慢性肾脏疾病。高血糖通过代谢及血流动力学途径引起DN。代谢通路有晚期糖基化终产物(AGEs)的沉积，蛋白激酶C及多元醇通路的激活等；血流动力学途径包括高血压引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，血管内皮生长因子(VEGF)，转化生长因子(TGF-β)及内皮素的增加等，两种途径均能激活细胞内多种信号途径，使TGF-β，VEGF等增加，使细胞外基质过度累积，导致肾小球硬化[1]。自噬是一种降解细胞器及蛋白质等胞内大分子的代谢过程，对维持胞内稳态起重要作用。自噬分为适应性自噬和结构性自噬。能量缺乏时，适应性自噬能产生能量满足机体需求；结构性自噬能移除受损的细胞器并维持基础能量平衡[2]。自噬的促存活作用发生在细胞应激的早期，当细胞持续受到病理刺激时，过度的自噬会引起细胞死亡。自噬参与了DN的发生发展。本文对自噬在DN中的研究进展进行概述。
1.自噬概述
自噬的核心通路始于胞浆内隔离膜的形成。这些膜融合后形成双层膜的囊泡，即自噬小体。几种关键的分子组件参与了自噬的起始，执行及完成：营养剥夺或雷帕霉素激活Atg1/ unc-51-样激酶复合物；ULK1/2复合物通过磷酸化Ambra1及Beclin-1增加Beclin1-Vps34复合物的活性。自噬体的延伸由Atg12-Atg5和LC3-PE介导。自噬体成熟后与溶酶体融合成自噬溶酶体，降解细胞器及蛋白质等大分子[3]。
2. DN中自噬的实验研究
DN大鼠肾中LC3Ⅱ水平从1到8周逐渐降低[4]。高糖刺激24h会诱导足细胞自噬并产生大量活性氧[5]，而刺激48h会使足细胞自噬受损[6]，表明持续能量过剩会损伤足细胞自噬。有报道显示，自噬能促进血清剥夺的肾小球系膜细胞存活[7]。
3. DN中调节自噬的信号通路
DN相关的胞内信号如AGEs，能量应激，氧化应激等能调节自噬。肾脏是易受能量过剩影响的器官，DN时，营养传感信号mTOR过度激活，AMPK，和Sirt1被抑制，三种营养信号的变化最终抑制自噬[8]。AGEs通过诱导活性氧的产生而激活自噬，而自噬又能清除受损的AGEs而维持细胞稳态。高糖，AGEs等的积累能产生大量活性氧，进而诱导自噬，自噬介导的受损线粒体的清除能减少活性氧，恢复胞内稳态[9]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆内质网是蛋白质折叠运输的主要场所，当错误折叠蛋白质过度累积并超过内质网适应能力时，启动未折叠蛋白反应(UPR)。当错误折叠的蛋白质不能通过内质网相关降解被清除时，自噬作为一种替代机制降解蛋白质及受损的内质网。内质网自噬性降解对内质网稳态及更新非常重要[10]。此外，Toll样受体的激活能诱导自噬。
4.展望
自噬能够移除积累的蛋白质和损伤细胞器，促进细胞存活及组织稳态的修复；而过度的自噬会引起细胞死亡，造成组织损伤。自噬能够被能量应激，氧化应激，ERS等多种信号调控。近年对自噬DN中的研究逐渐增多，但由于自噬的促存活及引起细胞死亡的双重作用，自噬能否成为防治DN的靶点有待进一步研究。
参考文献
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论文作者:赵迪 马世平
论文发表刊物:《健康前沿》2016年2月
论文发表时间:2016/6/12
标签：细胞论文; 内质网论文; 稳态论文; 蛋白质论文; 活性氧论文; 能量论文; 信号论文; 《健康前沿》2016年2月论文;