（重庆市万盛区南桐矿业公司总医院外三科 重庆 400802）
【摘要】 在创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）过程中，兴奋性氨基酸及其受体使兴奋性神经通路异常激活，产生一系列的兴奋性毒性，在继发性脑损伤过程中扮演了重要的角色，与急慢性脑损伤的发生、发展、预后和治疗等方面有着密切的关系。本文就近年来兴奋性氨基酸及其受体在创伤性脑损伤中的研究进展作一综述。
【关键词】 兴奋性氨基酸；受体；创伤性脑损伤
【中图分类号】R742 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）15-0007-02
Research progress of excitatory amino acids and their receptors in traumatic brain injury Liang Kaixin, Yang Xueyun, Deng Wanhong, Cui Hong, sun Yong, Hua Yanguo., Nantong Mining Company General Hospital, Wansheng District, Chongqing City, Chongqing 400802, China
【Abstract】In the process of TBI (traumatic brain injury) , excitatory amino acids and their receptors cause abnormal activation of excitatory neural pathways, resulting in a series of excitotoxicity, which plays important roles in the process of secondary brain injury and also has close connection in the occurrence ,development,prognosis,and treatment of acute and chronic brain injury. In this paper, research progress of excitatory amino acids and their receptors in traumatic brain injury in recent years are reviewed.
【Key words】Excitatory amino acid; Receptors; Traumatic brain injury
兴奋性氨基酸主要指谷氨酸和天门冬氨酸。大量的研究证实兴奋性氨基酸不仅是中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质，而且在神经系统营养、发育、神经元信息传递过程中起着重要的生理作用[1]。创伤可触发谷氨酸和天冬氨酸等兴奋性氨基酸失控性大量释放，脑损伤后兴奋性氨基酸水平明显升高，由此引起的继发性脑损伤是导致脑创伤后预后不良的重要因素[2]。因此．如何减少脑损伤后突触前兴奋性氨基酸的释放，抑制突触后兴奋性氨基酸受体功能，可能成为减轻多种原因触发的、兴奋性氨基酸介导的兴奋性毒性的有效途径。本文就近年来兴奋性氨基酸及其受体在创伤性脑损伤中的研究进展作一综述。
1.兴奋性氨基酸及其受体
兴奋性氨基酸主要指谷氨酸和天门冬氨酸，是中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，其中谷氨酸是脑组织中含量最高的兴奋性氨基酸，其含量是天冬氨酸的3～4倍。在正常情况下，脑组织谷氨酸的浓度约为10mmol/L，细胞外约为0.6mmol/L。由于血脑屏障的阻挡作用，血液中的谷氨酸不能透过血脑屏障，因此正常情况下不能导致脑损伤。谷氨酸和天门冬氨酸对大脑皮层具有普遍、强烈的兴奋作用。天门冬氨酸主要分布于小脑、丘脑以及下丘脑；谷氨酸则以纹状体、大脑皮质、海马和小脑的含量最高。生理状态下，兴奋性氨基酸主要存在于神经细胞末梢的突触囊泡中，当神经末梢去极化时，就会释放出来，并与特异性的突触后膜受体结合，引起细胞内一系列第二信使的改变。在病理过程中，兴奋性氨基酸通过特异性受体介导的一系列神经损伤，最终引起细胞死亡的病理及生化反应即称为兴奋性氨基酸的神经毒性。
兴奋性氨基酸的受体分为离子型受体和代谢型受体。离子型受体使配体-门控离子通道，包括NMDA受体、AMPA受体、KA受体和L-AP4受体。NMDA受体激活主要使Ca2+和Na+通过离子通道进入细胞；AMPA/KA受体激活主要引起Na+内流，介导中枢神经系统内快速兴奋性突触传递[3]；L-AP4受体可能位于兴奋性突触前膜，对谷氨酸释放起负反馈作用[4]。代谢型受体属于G蛋白藕联受体，通过激活第二信使行使功能[5]。
2.创伤性脑损伤后兴奋性毒性产生的机制
有研究发现[6]，创伤性脑损伤后患者脑组织中兴奋性氨基酸水平明显升高，挫伤区比无挫伤区高数十倍，这种兴奋性氨基酸的升高程度与挫伤灶的大小、颅内压的高低及附加的缺血因素无关，因此推测兴奋性氨基酸漏出的原因是脑挫伤区存在着一些非特异性损毁机制，导致细胞膜出现许多微孔。谷氨酸的兴奋性毒性在脑外伤后的继发性脑损伤起主要作用，并且导致可损伤面积扩大。在脑外伤的实验模型和人体实验中细胞外检测到谷氨酸的浓度明显增加，导致了谷氨酸受体的激活，致使兴奋性毒性机制串联性放大，最终导致神经细胞损伤[7]。
3.减少兴奋性氨基酸的释放对创伤性脑损伤的保护作用
兴奋性氨基酸释放抑制药具有阻断和抑制缺血性脑损伤后脑组织兴奋性氨基酸的异常释放、保护脑组织结构和功能等作用。近期研究发现[8]，在大鼠脑损伤模型中，应用草酰乙酸具有神经保护作用，主要机制认为是在谷草转氨酶的作用下，草酰乙酸可以将谷氨酸转化为2-酮戊二酸。由于在血液中含有谷草转氨酶，因而草酰乙酸可以清楚血液中的谷氨酸，在脑脊液/血浆之间形成浓度梯度，白蛋白谷氨酸转运体可以将脑内谷氨酸通过血脑屏障，从而降低脑实质内谷氨酸水平。
另外有研究发现[9]，调节谷氨酸转运体的功能，促进兴奋性氨基酸的清除及摄取具有神经保护作用。MS-153可以通过激酶相关途径促进谷氨酸的摄取，在脑损伤模型中具有神经保护作用[10]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）激动药也可以通过上调谷氨酸转运体其神经保护作用[11]。
4.抑制兴奋性毒性对创伤性脑损伤的保护作用
近来研究发现[12]，应用兴奋性氨基酸受体的拮抗药，如NMDA受体的拮抗药MK8O1、瑞马西胺盐酸治疗创伤性脑损伤患者效果不佳。推测主要原因在于小剂量应用拮抗药达不到治疗效果，而剂量太大，则会影响NMDA受体的正常生理功能而产生不良反应和危险；另外，这些药物应用的时间窗很窄，病人往往伤后数小时才到院，错过治疗时机。因此研究特异性更强的药物或作用于NMDA受体亚基的方法对NMDA受体拮抗药的临床应用有重要意义。
Zhang等[13]研究发现，人参皂苷Rg1通过作用于 NMDA 受体及电依赖性钙离子通道抑制钙离子内流，减少乳酸脱氢酶（LDH）释放及细胞凋亡蛋白酶（caspase-3）表达而减轻局灶性脑损伤及神经细胞凋亡。已有研究表明[14]，甘氨酸是谷氨酸激活NMDA受体的必须辅助因子，作用于NMDA受体甘氨酸位点的非竞争性拮抗剂在有效地抑制脑补某些区域高水平神经递质，如谷氨酸影响的同时，又可保持其他区域的正常神经递质传递，且没有细胞空泡化等现象，有希望成为新型的神经保护药物。
5.小结
综上所述，虽然目前关于颅脑外伤后兴奋性毒性的基础研究已取得了丰富的成果，但是到目前为止，令人遗憾的是，还没有一种抑制兴奋性毒性的药物通过前瞻性随机双盲临床对照研究，证实具有确切疗效。因此，这还需要广大神经科学者的努力。此外，随着分子生物学和药理学技术手段的不断发展，以及对脑损伤机制研究的不断深入，在损伤的不同时期，采用受体拮抗剂或蛋白抑制剂以减轻脑损伤，无疑将为治疗提供新途径。
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论文作者:梁开心,杨薛筠（通讯作者）,邓万洪,崔宏,孙勇,华
论文发表刊物:《医药前沿》2016年5月第15期
论文发表时间:2016/6/20
标签：兴奋性论文; 受体论文; 谷氨酸论文; 氨基酸论文; 脑损伤论文; 毒性论文; 作用论文; 《医药前沿》2016年5月第15期论文;