抑郁症发病机理中的重要调节因子：吲哚胺2，3-双加氧酶，本文主要内容关键词为：吲哚论文,机理论文,因子论文,抑郁症论文,双加氧酶论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
分类号 B845
抑郁症是目前危害人类心身健康最主要的疾病之一，其发病率仍在逐年攀升。对抑郁症发病机理及治疗的研究和探讨从未停止并日益紧迫。HPA轴假说，单胺能假说，细胞因子假说，神经可塑性假说是抑郁症研究中较有影响力的理论假说，为抑郁症的治疗提供了不同的理论依据和治疗途径。近年来，很多研究表明一种色氨酸降解酶——吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)，与HPA轴、单胺能递质、细胞因子及神经元可塑性密切相关，在抑郁症的发病及治疗中具有重要作用，可能会成为一个新的非常有价值的心理药理学研究靶点(Sublette & Postolache,2012)。
IDO是一种色氨酸降解酶，裂解色氨酸的吲哚环，使色氨酸代谢为犬尿氨酸(kynurenine,KYN)，是色氨酸-犬尿氨酸代谢通路上的第一个限速酶。该酶主要存在于淋巴细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、树突状细胞、微血管内皮细胞及巨噬细胞等细胞中，在免疫抑制、免疫耐受、免疫逃逸等过程中发挥重要作用。T细胞细胞周期的G1期依赖于色氨酸的浓度水平，IDO增多或活化使局部色氨酸耗竭，T细胞分裂停滞(Munir et al.,2012)；表达于抗原提呈细胞或肿瘤细胞中的IDO，亦可以通过降解其中的色氨酸，发挥免疫耐受及免疫逃逸作用(Xu et al.,2012)。近年来许多研究发现，IDO在抑郁症的发病及治疗过程中也具有重要作用。基于人群的一项以年轻芬兰人为被试的追踪研究显示：IDO水平与抑郁样症状呈正相关，且其基线水平与6年后追踪调查中女性的抑郁样症状呈正相关(Elovainio et al.,2012)。中枢或外周给予脂多糖(Lippolysaccharide,LPS)导致小鼠体内IDO活性增强，出现抑郁样行为，提前给予IDO竞争性抑制剂1-MT，可抑制IDO活性的增强，阻止抑郁样行为的出现(O'Connor et al.,2009b)；单次注射LPS后导致CX3C趋化性细胞因子受体(CX3CR1-/-)缺陷小鼠的神经炎性改变和行为改变，提前给予IDO竞争性抑制剂(1-MT)未改变小鼠体重的下降和自发活动性的降低，却阻断小鼠抑郁样行为的出现(Corona et al.,2012)。IDO何以影响动物的抑郁样行为？IDO作为色氨酸的代谢酶之一，与5-HT相关；且又广泛存在于多种免疫细胞中，与细胞因子相互作用；色氨酸-犬尿氨酸途径的另一种代谢酶——色氨酸2，3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenaes,TDO)，受应激激素影响；另外，其下游代谢产物中存在神经毒性物质，影响神经的再生与退化。本文拟从以上几个方面综述IDO与抑郁症的关系。
1 IDO与细胞因子
Maes于1999年提出“抑郁症的炎性应答系统模型”，认为抑郁症与免疫系统的激活有关，外周免疫激活通过释放前炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1及趋化性细胞因子)导致与抑郁症相关的各种行为、神经内分泌和神经生化的改变(Maes,1999)。抑郁症患者血液和脑脊液中也发现IL-6、IL-1β及TNF-α增多(Dowlati et al.,2010; Howren,Lamkin,& Suls,2009; Raison,Capuron,& Miller,2006)；细胞因子治疗的患者会出现抑郁样症状(Lotrich,Rabinovitz,Gironda,& Pollock,2007; Prather,Rabinovitz,Pollock,& Lotrich,2009)；且症状改善的抑郁症患者血清中TNF-α水平降低(Lanquillon,Krieg,Bening-Abu-Shach,& Vedder,2000)。可见，炎性细胞因子在抑郁症的发病过程中具有重要作用。
细胞因子除通过直接途径(被动扩散、主动转运、病理性渗透)透过血脑屏障和间接途径(血管内皮细胞、迷走神经等)传导炎性信号外，可由星形胶质细胞和小胶质细胞直接分泌产生(王东林，林文娟，2007)，而IDO也大量存在于这两类细胞中。Corona等发现，阻断IDO能够减弱前额叶和海马中小胶质细胞的活化(Corona et al.,2012)；前炎性细胞因子能够诱导巨噬细胞、小胶质细胞等免疫细胞中IDO的转录(Taylor & Feng,1991)，IFN-γ是其中最有力的诱导因子(Widner,Ledochowski,& Fuchs,2000)，TNF-α和IF-α也能够增强IDO活性并加强IFN-γ对IDO的作用(Robinson,Hale,& Carlin,2005; Taylor & Grossberg,1998)，IL-1β、TNF-α和IFN-γ能够激活IDO(Wichers & Maes,2002)，TNF-α拮抗剂可部分阻断，IFN-γ受体基因敲除可阻断BCG诱发的IDO的激活及抑郁样行为的发生(O'Connor et al.,2009a)。综上可见，炎性细胞因子能够促进IDO的产生并增强其活性。
2 IDO与HPA轴
HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamic-pituitary-adrenocortical,HPA)轴，HPA轴假说认为，抑郁症与HPA轴的过度活跃密切相关(Pariante & Lightman,2008)，涉及多种激素水平的升高或受体功能的增强。
糖皮质激素是HPA轴中重要的应激激素，由肾上腺皮质产生，其生成增多是许多抑郁症患者的共同生理变化之(Steckler,Holsboer,& Reul,1999)。糖皮质激素能够增加色氨酸-犬尿氨酸通路的另一种降解酶TDO的表达和活性(Schimke,Sweeney,& Berlin,1965)，可的松也能够激活TDO(Rubin,1967)。TDO主要存在于肝脏内，是肝脏内色氨酸的主要降解酶。正常生理状态下，人体90％以上的色氨酸都是通过肝脏的TDO降解(Watanabe,Fujiwara,Yoshida,& Hayaishi,1980)。TDO活性的增强，使外周犬尿氨酸的生成增加，而外周犬尿氨酸是脑内犬尿氨酸的主要来源，更多的犬尿氨酸透过血脑屏障进入脑内，使脑内的犬尿氨酸增多，增多的犬尿氨酸通过正反馈增加IDO的活性(G
l & Sherman,1980)。可见，HPA轴能够通过TDO影响IDO的活性。
HPA轴也可以通过影响细胞因子或免疫细胞影响IDO活性。Ozaki等发现氢化可的松和地塞米松能够诱导人星形瘤细胞和星形胶质细胞中IDO的表达(Ozaki,Edelstein,& Duch,1987)，17β-雌二醇增加淋巴细胞中IFN-γ启动子活性(Fox,Bond,& Parslow,1991)，催乳素能够增强CD14阳性细胞中IFN-γ对IDO的活化作用(Kawaguchi et al.,2005)。
3 IDO与单胺能递质
抑郁症的5-HT假说认为，抑郁症的起因是脑内5-HT的缺乏或功能降低。而且，大量的研究也表明，抑郁症患者脑脊液中5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA)水平较低(van Praag,Korf,& Puite,1970)；而耗竭体内色氨酸(5-HT前体物质)可导致抑郁患者复发，恢复正常饮食，抑郁症状缓解(Delgado et al.,1990)。抑郁症患者血液中5-HT浓度显著低于正常被试，临床康复后恢复正常(Coppen,Rowsell,Turner,& Padgham,1976)；五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIS)使突触间5-HT保持在较高浓度，改善抑郁症状(Edwards,1992)。
IDO能够影响5-HT的生成及代谢。IDO是色氨酸-犬尿氨酸代谢通路上的第一个限速酶，IDO的过度激活导致色氨酸更多的代谢为犬尿氨酸，大量耗竭色氨酸；同时色氨酸又是5-HT的前体物质，作为必需氨基酸，在没有从外界大量摄入的情况下，代谢为5-HT的色氨酸减少，导致5-HT水平下降(Oxenkrug,2010a)。除此以外，激活的IDO还可将5-HT代谢为甲酰-5羟基犬尿胺(formy1-5-hydroxykynuramine,f5OHKYM)，进一步减少5-HT(Pertz & Back,1988)，而抑制IDO可以阻断注射LPS后引起的全脑5-HT代谢率(5-HIAA/5-HT)的整体升高(Corona et al.,2012)。
5-HT也可以通过细胞因子影响IDO。5-HT抑制人外周血单核细胞TNF-α的产生(Clo
z-Tayarani,Petit-Bertron,Venters,& Cavaillon,2003)；SSRIs可以降低TNF-α引起的多种黏附分子在内皮细胞上的过度表达，降低其功能(Lekakis et al.,2010)；氟西汀可以抑制抑郁症患者IFN-γ mRNA表达的增加(Tsao,Lin,Chen,Bai,& Wu,2006)。5-HT影响多种与IDO活性密切相关的细胞因子，从而影响IDO的功能。
4 IDO与神经可塑性
抑郁症的神经可塑性假说认为，抑郁症的发生是由于情绪脑区神经生成的减少和/或神经退化的增加。长期受抑郁困扰的患者海马、前额叶、扣带回、杏仁核等脑区体积发生改变(Campbell & MacQueen,2006)。
色氨酸-犬尿氨酸通路的多种代谢产物能够影响神经可塑性。喹啉酸是NMDA受体的内源性激动剂，其生成增多，可能会导致兴奋性神经毒性作用，损伤神经元轴突(Schwarez,Whetsell,& Mangano,1983)，3-羟基犬尿氨酸则引起神经元的凋亡(Okuda,Nishiyama,Saito,& Katsuki,1998)。而犬尿喹啉酸是NMDA受体的内源性拮抗剂，并能够对抗喹啉酸产生的神经毒性作用，具有神经保护作用(Myint,Schwarz,& Müller,2012; Oxenkrug,2010a; Perkins & Stone,1982)。正常生理状态下，二者相对平衡；然而，在应激或抑郁状态下，于犬尿氨酸羟化酶的激活，使代谢倾向于3-羟基犬尿氨酸方向(Chiarugi,Calvani,Meli,Traggiai,& Moroni,2001; Mellor & Munn,1999)，导致神经退化。
5 小结
抑郁症是一种异质性疾病，具有多种不同的表现型，其发病及治疗一直是相关领域科研人员研究的热点之一，但纵观历史及现状，尚没有哪种理论有一览众山小之高度，各种理论指导下的治疗效果也不尽如人意。不同类型的抑郁症是由不同机制导致还是存在共同通路的关键因子？1969年，Lapin和Oxenkrug在Lancet上提出：色氨酸代谢的紊乱——从生成5-HT更多地转向犬尿氨酸的产生，是抑郁症的一个主要病因(Lapin & Oxenkrug,1969)，并认为皮质类固醇激活肝脏内的TDO是色氨酸代谢紊乱的重要原因；40年后，纵观研究，Oxenkrug认为色氨酸的另一种降解酶——IDO的过度激活更具有重要作用(Oxenkrug,2010b)。临床研究发现抑郁症患者处于轻微炎症状态(Hughes et al.,2012)，而在轻微炎症状态下，体内的IDO被过度激活，加快5-HT合成原料色氨酸的消耗，同时其部分代谢产物具有神经毒性作用，导致神经元退化；而且，IDO通过TDO接受应激激素的影响。图1总结了IDO与多种抑郁样行为相关因子的关系，表明了IDO在抑郁症多种病因和病理机制调节中的作用。在抑郁症的发病及治疗中，IDO可能会成为一个新的药理学研究靶点。但其在抑郁症复杂机制中是一种关键因子还是参与因子，有待进一步研究。
图1 IDO与多种抑郁样行为相关因子的关系
收稿日期：2013-01-29