摘要：为了合理地进行剂型设计和药物生产，确保提高药物质量、疗效和安全性，减少药物毒副作用，保证患者健康和经济效益，必须考虑研究药物制剂的稳定性。但由于药物制剂组成是复杂的，其稳定性不仅受到主药的影响，更受到处方因素（如离子强度、pH 值、辅料等）和外界因素（如光线、包装材料、湿度、温度等）不同程度的影响。本文探讨了影响药物制剂稳定性的物理稳定性、化学稳定性和生物活性稳定性，并对提高其稳定性的有效解决方法做出讨论。
关键词：药物制剂；制剂稳定性；影响因素
药物制剂是处方成分复杂且具有一定剂型要求制备的，受处方因素和外界因素影响的，并最终用于医学临床上的，达到一定治疗和预防效果的药物。药物在制备和储存时，稳定性对药物制剂的安全性和有效性至关重要。稳定主要强调药物在体外的稳定性，包括物理、化学、生物活性等主要稳定性，其他还有疗效、毒性等稳定性。本文主要评价阐述物理、化学和生物活性稳定性三因素对药物制剂稳定性的影响，并提出相应的解决方法和措施。
1.影响药物制剂稳定性的因素
1.1 物理因素
类似于中药液体剂中混悬颗粒的结块结晶或粗化现象，乳剂的分裂，芳香性药品的挥发，胶体溶液的老化等物理量的减少、外观改变、溶解性改变，或存在混悬、气味等发生变化，但其化学结构不变，都是物理因素。
一般药物的分解速度显著增加主要由于较剧烈增加反应温度，通常在不超过10℃的范围内药物反应相对平和，但个别例子中温度与分解速度成反比。由Van’t Hoff 规则可知，反应速度会因为温度每升高10℃而增加约2～4 倍。不同药物反应速度增大的倍数各异，如甲醛本身高于15℃以上，其聚合反应速度比室温时减慢，所以这不是普遍适用的规律。如果制剂对温度升高过于敏感或需经过热压灭菌，则需充分考虑温度改变对药物的稳定性影响。
由于光子的能量与波长成反比，其能量能激发药物的化学键重排、环改变，联合、水解、氧化等反应，加速药物分解，因此由于紫外光波长短，使每克分子药物吸收到的能量大，更易激发化学反应，加速药物的降解。
少量氧就能让药物自动氧化降解。无论在药物容器空间或制剂溶液中的空气中，都有氧的存在，药物制剂几乎难免于与氧接触。
1.2 化学因素
化学因素指药物由于水解、脱羧、环重排或氧化、聚合异构等化学降解反应，使药物制剂中的组分、含量(或效价）、色泽产生变化，其中水解和氧化为最主要。
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许多酯类、酰胺类药物容易受溶液中H+或OH-催化水解，生产有机羧酸和醇的混合物，可称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度基本上由pH 决定。一般离子型药物的水解与氧化作用，会在H+或OH-的催化下，从强酸弱碱盐型或强碱弱酸型与水瞬时反应速度立马增至最大并趋完全，这是因为一些反应的pH 被氧化-还原电位依赖，如吗啡在pH4 以下较为稳定，在pH5.5-7.0 之间反应速度迅速增加。所以OH-催化为主时，氧化反应易于进行，是在pH 较高时；H+起主要催化作用时，则是在pH 偏低时；当pH 处于中间时，制剂的降解速度可由受H+或OH-的共同作用或与pH 相关不大。
在制剂处方中，离子强度对药品的降解速度会产生影响。一般选择加入电解质或微溶性盐调节等渗，或放入抗氧剂避免氧化，再或添加缓冲剂系统调节pH，从而改变离子强度。在相同电荷离子之间的反应，分解反应速度的加速会因为如在药物带负电并受OH-催化下，或药物带正电且受H+催化的情况下，再加入盐，导致溶液离子强度增加，分解反应速度低；如果药物是中性分子，离子强度增加对分解速度没有影响【3】。
1.3 生物活性因素
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，微生物在药物上获得合适条件滋长导致药品发霉变质、分解腐败。可通过保持无菌或微生物检查不超标等途径避免微生物对制剂的影响。
2.提高药物制剂稳定性的方法
①药物制剂在制备过程中，要根据药物性质，设计合适的处方和剂型，对需要加热溶解、灭菌的药物要顾及到温度对药物稳定性的影响。对热特别敏感的药物如血清疫苗、抗菌素等生产制品，应适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间，但需在完全灭菌、符合标准化的工艺条件的前提下进行。与此同时要注重药物的避光避热，低温贮存运输。
②对于光敏感的药物制剂，降解速度会对光的强度和波长、容器种类大小或厚度，光线的距离多少等敏感，在制备和储存运输过程中要避光操作，尽量采用较厚的深色包装，遮光贮存。
③对于液体制剂，一般使用惰性气体如二氧化碳或氮气驱除空气，但一定要充分通气的前提下进行；对于固体药物，可采取真空包装代替惰性气体的通入。抗氧剂会先被氧化而延缓或保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂的加入会被逐渐消耗，有一些协同剂药物能显著稳定氧化，增强抗氧剂的效果。如需使用抗氧剂或协同剂时，要留意此反应是否影响主药反应，或与其发生相互作用。
④进行pH 调节时，稳定性、溶解度和疗效这三个方面需要同时顾及与平衡。尤其对于注射剂，如加入添加剂，需调节至偏酸；但对于低刺激性高疗效的滴眼剂制备，需将pH 调节在偏中性范围。为了不增加药液中的其它离子而影响其澄明度，常用的pH 调节剂是盐酸与氢氧化钠，或使用与药物本身所含的酸和碱来调节pH 值。在保持药液的pH 不变时，要注意广义酸碱催化的影响，常用缓冲系统及其盐类组成的缓冲剂来调节【2,3】。药物会受到缓冲系统的催化作用，应尽可能使用低浓度的缓冲剂或选用不带催化作用的缓冲溶液。
⑤对于水解的药物，若药物离子与进攻离子电荷相同，可采用介电常数低的非水溶剂而使其稳定；若药物离子与进攻离子电荷相反时，介电常数高的溶剂将提高药物降解的速度。如苯巴比妥钠注射液在使用介电常数高的溶剂如环乙酸中水解慢，在介电常数低的溶剂例如60%制成的丙二醇时，水解速度稍增【1】。
结论
在制剂剂型设计时，应考虑到药物的化学本性会使其以一定的速度进行分解，其降解速度取决于药物所受的浓度、湿度、PH 及催化剂等条件，因此应根据其所含组分药理性质和用药剂量进行研发。应从多角度去考测药物的半衰期和有效期、了解影响制剂性质的多方因素，从而可在药物实际投入、灌入包装、贮存运输上运用先进工艺，以避免或延缓药物的降解，制备安全有效稳定性高的药品。
参考文献：
[1]宁黎丽；李雪梅.化学药物稳定性研究的试验方法和设计[J]．中国新药杂志.2010(l2).
论文作者:董存华
论文发表刊物:《卫生部公告》2015年8期
论文发表时间:2016/1/20
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