彭智涛 陈建良
（深圳市福田区人民医院神经外科 广东 深圳 518000）
【摘要】 本文介绍了Rho激酶抑制剂在神经系统中的作用机制，并阐述了其在神经外科疾病中的应用及展望。
【关键词】 Rho激酶抑制剂；神经外科；进展
【中图分类号】R74 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）26-0131-02
大量临床资料显示Rho激酶抑制剂在神经外科疾病具有积极作用[1]。本文就Rho激酶抑制剂在神经外科疾病中应用进展做进一步探讨，现综述如下。
1.Rho激酶抑制剂在神经系统中的作用机制
早期研究显示，Rho激酶可引起血管痉挛，Rho激酶抑制剂可缓解痉挛的血管，并起到扩张血管的作用[2]。Rho激酶抑制剂的这种作用与细胞外钙离子是否进入细胞内无关，因而被称为细胞内钙离子拮抗剂[3]。近来研究显示，Rho激酶抑制剂使血管扩张主要通过抑制肌球蛋白轻链酶的活性，增强平滑肌扩张。研究显示，脑脊髓损伤及其临近结构，疤痕组织及髓磷脂上包括大量神经生长抑制因子，通过采用Rho激酶抑制剂可有效促进神经细胞再生长，拮抗各种神经生长抑制因子[4]。
2.Rho激酶抑制剂在神经外科疾病中应用
2.1保护神经元
神经外科疾病的主要病理过程为神经元死亡。保护神经元，对损伤的神经进行修复和促进神经元再生长是治疗神经外科疾病的关键。Rho激酶抑制剂可有效减少有毒有害物质对神经元的损伤[5]。高浓度的苯丙氨酸通过Rho激酶的激活而导致神经元死亡，Rho激酶抑制剂可有效的保护神经元。大鼠研究显示，对神经外科损伤疾病大鼠，创伤后迅速一次用药，采用法舒地尔，可有效改善脊髓外伤的神经功能，尤其在急性期具有神经保护作用，减轻组织损伤，明显缩小软化灶，恢复期可以明显促进损伤部位神经纤维生长，同时连续几周局部用药也具有相同的药理作用[6]。Rho激酶抑制剂因其扩张血管作用，可有效阻止应力纤维的形成，避免有效肌动-肌球蛋白系统使生长锥正常生长和轴突再生，使脊髓损伤区的血流恢复正常，可以进一步保护损伤神经组织。日本一项双盲，安慰剂，对照实验研究显示，急性脑卒中患者48小时内窗内用药Rho激酶抑制剂法舒地尔，可显著改善患者神经功能。由于缺血核心及其半暗带区存在大量的神经再生抑制因子及神经生长抑制因子，Rho激酶抑制剂促进神经再生，由此可见Rho激酶抑制剂对脑卒中恢复期也可能有益。Rho激酶抑制剂尚可防治动脉粥样硬化，对缺血性脑损害预防也起到重要作用。
2.2 抗炎
患者发生神经外科疾病，在脑梗死后相当长的一段时间内，缺血核心区和半暗带存在炎症反应。这是导致脑缺血后组织进一步损伤，神经功能缺损加重的重要原因之一。抑制脑缺血后的炎症反应可达到保护神经系统的作用[7]。C反应性蛋白炎症反应过程中的重要因子，参与细胞炎症反应和严重损伤全过程。研究表明缺血后过度激活的Rho激酶可促进C反应性蛋白的合成与分泌，导致C反应性蛋白增高，周而复始，Rho激酶增加，参与神经组织损伤[8]。Rho激酶抑制剂具有降低C反应性蛋白浓度，从而阻断炎性因子作用途径，减轻脑组织缺血后炎症损害神经组织[9]。另外，研究还证实Rho激酶抑制剂法舒地尔可直接抑制炎细胞，包括巨噬细胞和白细胞的移动，变形，浸润和吞噬功能，控制因脑缺血对神经系统的损伤[10]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2.3改善血液循环
Rho激酶抑制剂具有抑制平滑肌收缩，抑制肌球蛋白轻链的磷酸化而扩张血管，在血管重构、血压调节及血液循环改善中均有重要作用[11]。脑脊髓损伤除包括原发机械性损伤，还有继发性损伤机制，例如如出血，缺血及其引发的一系列生物化学，细胞毒素物质，代谢产物，自由基等造成神经细胞再灌注损害，兴奋毒性，坏死，调亡，炎性反应等是导致原发损害难以恢复，并使其原有病灶持续扩大[12]。
3.Rho激酶抑制剂在神经外科疾病中应用的展望
修复损伤的神经，促进神经元再生长是治疗神经外科疾病的关键，也是目前医学界的首要难题[13]。由于车祸，高空坠落，严重撞击等造成神经损伤，导致患者出现截瘫，全身瘫痪的神经功能紊乱，给社会和患者家庭带来极大的经济负担，患者容易出现心理方面问题，严重影响患者的生活质量。随着医学的不断进步，生物学家对于Rho激酶抑制剂的结构，作用机制等有了更深刻的了解，Rho激酶抑制剂作用于脑缺血后中晚期的多个作用靶点上，包括改善脑循环，抗炎作用，抗神经元死亡甚至增加内源性神经干细胞分化和增生，Rho激酶抑制剂的研究为神经外科疾病的治疗提供了广阔的机遇和挑战，为神经外科损伤患者带来了治愈疾病的福音。
目前临床上应用的Rho激酶抑制剂主要是盐酸法舒地尔，药物类型较单一，对一些特异性的神经外科损伤临床效果不明显，研发更多结构特征各异的Rho激酶抑制剂在促进神经再生和神经生长具有重要价值，更有助于治疗原发性或继发性神经损伤疾病。随着医疗事业的不断发展，科学家对Rho激酶抑制剂更深一步的研究，相信在不久的将来会有抑制作用更好的Rho激酶抑制剂。在治疗神经外科疾病具有更多的选择性，针对不同类型的神经损伤，选择合适的Rho激酶抑制剂，对修复损伤的神经，促进神经元生长均具有积极作用。
【参考文献】
[1] 钟志坚，吕加希，徐育林.Rho激酶抑制剂在治疗神经系统损伤中的应用[J].西部医学，2012，24（6）：1213-1215.
[2] Zhou Q,GenschC,LiaoJK.Rho-associated coiled-coilforming kinases (ROCKs):potential targets for the treatment of atherosclerosis and vascular disease[J].Trends Pharmacol Sci,2011,32 (3):167-173．
[3] Satoh K,FukumotoY,ShimokawaH.Rho-kinase:important new therapeutic target in cardiovascular diseases[J].Am J PhysiolHeart Circ Physiol,2011,301(2):287-296．
[4] 孙由静,张闻多,汪芳.Rho激酶:他汀类药物抗动脉粥样硬化的重要靶点[J].中国动脉硬化杂志,2013,21(1):83-88.
[5] 郑辉,郭富强.Rho/Rho激酶信号通路与支架内再狭窄的研究[J].介入放射学杂志,2012,21 (2):172-175．
[6] Sampson N,KozielR,Zenzmaier C,ROS signaling by NOX4 drives fibroblast-to--myofibroblast differentiation in the diseased prostatic stroma[J].Mol Endoerinol，2011，25(3):503-515．
[7] NobeK，NobeH，YoshidaH.Rho A and the Rho kinase pathway regulate fibroblast contraction：enhanced contraction in constitutively active Rho A fibroblast cells[J].BiochemBiophys Res Commun，2010，399(2)：292-299．
[8] 郁玲玲，顾建英.Rho亚家族在肿瘤侵袭中的作用研究进展[J].复旦学报，2010，37(5)：617-619．
[9] 胡永亮，刘真，焦大凯，等.RhoA/Rho激酶信号通路在TGF-β1诱导的人皮肤成纤维细胞表型转化中的作用[J].中华整形外科杂志，2011,27(5)：376-380.
[10] 马明明，关永源.Rho激酶在高血压中的作用及其与容积调节性氯通道的关系[J].中国药理学通报，2012，28（6）：741-744.
[11] 徐蓝，孙云，谢强敏.哮喘治疗新靶点——RhoA/Rho激酶及其抑制剂开发[J].世界临床药物，2009，30（11）：1-5.
[12] 杨兴艳，朱伟，魏盟.Rho激酶抑制剂保护心肌缺血再灌注损伤的研究[J].国际心血管病杂志，2010，37（2）：68-71.
[13] 张辉，张海飞，李艳花，等.ROCK抑制剂在中枢神经再生和修复中的作用[J].中国免疫学杂志，2013，29（11）：1227-1229.
论文作者:彭智涛,陈建良
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第26期供稿
论文发表时间:2015/10/29
标签：激酶论文; 抑制剂论文; 损伤论文; 神经论文; 神经元论文; 神经外科论文; 作用论文; 《医药前沿》2015年第26期供稿论文;