(1广东医科大学研究生学院 广东 湛江 524023）
（2惠州市第一人民医院消化内科 广东 惠州 516003）
【摘要】 消化性溃疡是临床的多发病，其发病原因和临床表现发病复杂而多变。幽门螺旋杆菌是消化性溃疡的主要发病原因之一。目前，对于消化性溃疡的治疗多以根据幽门螺旋杆菌为主。常用的是抗HP三联药物或四联药物。但是在临床病例观察中发现，很多患者进行初次的抗HP方案会出现失败。这与药物的选择由很大的关系。本文主要对近年来抗HP初次根除失败的应对策略新进展进行总结和分析。
【关键词】消化性溃疡；抗HP药物；根除失败；临床应用；进展
【中图分类号】R573.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）14-0008-03
1.关于消化性溃疡
临床上，胃溃疡以及十二指肠溃疡是消化性溃疡中两种主要的症状形式[1]。溃疡的形成有各种因素，其中酸性胃液对黏膜的消化作用是溃疡形成的基本因素，因此得名。其症状多变，近年来循证医学研究发现，消化性溃疡患者出现上腹部疼痛的机逐渐减少，其疼痛的程度和性状也不明显[2]。尤其以高位溃疡居多[3]。部分患者疼痛向背部、胸部以及剑突下放射疼痛。经常与心绞痛相混淆。在症状上主要以纳差、厌食、恶心、呕吐、吞咽困难等为主诉[4]。而上述症状又极易与上消化道的占位性病变相混淆，因此，在临床上的诊断较为困难。其次，患者的并发症多，较易引起上消化道出血、上消化道穿孔、幽门梗阻和癌变等；同时难愈合、易复发[5]。相关研究机构调查发现，消化性溃疡治愈后的1年复发率高达10%，并且以每年10%的概率递增[6]。其中，单纯以质子泵抑制剂治疗的患者的1年复发率更是高达80%作用。复发部位多集中在溃疡的瘢痕位置，反复的上消化道的粘膜侵蚀破坏，常常导致癌变，相关的研究更是指出，消化性溃疡的癌变几率高达5%[7]。
2.抗HP药物及其临床应用
抗HP药物在临床上被大量应用，但是，在使用的过程中存在许多不合理不规范的现象[8]。这对于患者来说，是不负责任的行为，因为抗HP药物的不合理使用会带来很多的不良后果。抗HP药物的选取应具有合理性、具有较强针对性并且较小的毒副作用[9]。在抗HP药物的运用过程中，药物的剂量、施药途径以及疗程对于炎症反应的控制，幽门螺旋杆菌的抑制具有至关重要的作用，然而在其应用过程中应当关注治疗期间的各种不良反应和并发症的发生，尽可能的减少细菌耐药性的产生。让抗HP药物的有效作用最大化，不良反应降到最低[10]。
目前，国际和国内的抗HP方案主要是依据Maastricht（Ⅰ-Ⅳ）抗HP共识[11]。2013年公布的Maastricht-Ⅳ共识指出，有相关研究表明清除患者机体中的HP对于降低胃癌发生几率具有积极的意义。对于有下列情况的应当立即清除HP来降低胃癌的发生危险：①胃癌患者的直系亲属；②接受过手术或者胃镜下胃次全切除的患者；③具有癌变风险的胃炎患者，诸如严重的全胃炎、以胃体为主的胃炎以及严重的萎缩性胃炎；④长期服用抑酸剂并且超过1年的患者；⑤长期处于胃癌高危环境，如大量吸烟或者长期接触到粉尘环境因素的者；⑥Hp阳性并担心发生胃癌者。
3.抗HP药物根除失败的原因分析
近年来，相关临床报道及临床观察证实，幽门螺旋杆菌对于抗生素的耐药性呈逐年上升的趋势，这将导致对于幽门螺旋杆菌的清除越来越困难。相关医学研究表明，幽门螺旋杆菌对于甲硝唑具有极强的耐药性，这也是导致幽门螺旋杆菌不能被彻底清除的关键原因[12]。幽门螺旋杆菌对于甲硝唑所表现的耐药性具有全球性特点[13]。Megraud报道指出，在众多发展中国家中幽门螺旋杆菌对甲硝唑所表现的耐药率高达50%～80%，而在发达国家也表现为9%～12%[14]。中华医学会消化病学分会研究表明，我国国内，幽门螺旋杆菌对各类型抗生素所表现出的耐药率分别为：甲硝唑达到50%～100%，相应平均值为73.3%；克拉霉素达到0～40%，平均值为23.9%；阿莫西林达到0～2.7%[15]。而Hp对抗生素表现出的耐药性具有明显的地域差异，因而在Hp耐药的研究中应当着重考察地区以及环境等因素的影响[16]。抗生素药物对于HP根除失效的原因主要表现为以下几个方面：
3.1 HP菌株内在因素
相关的实验室抗药性研究证实，幽门螺旋杆菌可以借助其自身染色体发生变异，从而对不同类型的抗生素表现为出耐药性[17]。然而，幽门螺旋杆菌对于甲硝唑以及克拉霉素所表现出的广泛性的耐药性，是引起幽门螺旋杆菌无法被彻底根除的一个重要原因。HP对于阿莫西林的耐药率仅为0～2.7%，但是相关的研究表明，幽门螺旋杆菌虽然对于阿莫西林的耐药性较低，但却呈现逐渐增加的趋势。抗HP治疗失败的患者，在进行胃镜检查以及病理学检查中发现，采用甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林治疗的患者的胃黏膜病理组织中存在大量球形幽门螺旋杆菌[18]。这些球形的幽门螺旋杆菌被认为是已经死亡或变性或活力较低的幽门螺旋杆菌。药敏试验证实，球形幽门螺旋杆菌对抗生素不敏感。在停用抗生素2～4周或更长时间后，变性或活力较低的球形幽门螺旋杆菌会逐渐表现出活性，将会引起Hp无法被彻底根除[19]。有相关研究表明，幽门螺旋杆菌所具有的基因型以及毒力因子将会抑制幽门螺旋杆菌的根除治疗，其中的S1/M1及S1/M2型菌株（多为cagA+）比之于S2/M2型非产毒菌株（多为cagA-）表现出更为明显的敏感性[20]。幽门螺旋杆菌中两种主要的毒力因子，即空泡细胞毒素（VacA）以及细胞毒素相关蛋白（CagA），将会对Hp的致病作用以及对Hp的根除治疗产生极为重要的影响。Sarkeshikian等[18]通过对胃部不同区域的溃疡位置研究发现，根植在如细胞内、胃部底层以及胃窦与胃体交界区进行根植的幽门螺旋杆菌往往不易被彻底清除，可能的原因是这些部位的幽门螺旋杆菌发生生物学行为的改变，导致其对抗生素的敏感性降低所致。此外，如果是多种基因型的幽门螺旋杆菌共同感染，那么根除率也较低。
3.2 宿主因素
研究证实，幽门螺旋杆菌根除失败的个体差异较大，考虑与宿主的关系较大[23]。研究证实，细胞色素P450酶所表现出的基因多态性对于含质子泵抑制剂相应治疗方案的疗效产生影响[19]。CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，在肝脏中有很多表达[19]。因为质子泵抑制剂其代谢作用主要是借助CYP2C19的途径，质子泵抑制剂的代谢作用越强其清除率就会越高，而其血药浓度比弱代谢者的也将明显偏低。所以对于宿主因素内部CYP2C19的强代谢型也是致使Hp根除治疗效果不佳的重要原因。此外，相关的研究表明，P-糖蛋白(MDR1)的基因多态性也与含质子泵抑制剂的治疗方案的疗效有关。胃酸分泌较多的患者的幽门螺旋杆菌根除失败的几率更大[20]。抗生素在酸性环境下的药性降低，一般在体外抗HP试验中，测定抗生素最小剂量是要求环境的PH值为7.0，也就是中性环境。因此，抗HP方案中基本必选质子泵抑制剂。
除了上述研究外，还有相关的学者认为，幽门螺旋杆菌的根除率与患者的年龄、饮食习惯、机体的免疫功能、患者的用药依从性、饮食依从性、患者的口腔幽门螺旋杆菌感染情况有关[21]，认为，口腔出现幽门螺旋杆菌感染也是导致幽门螺旋杆菌清除失败以及出现复发或再次感染的关键的因素[22]。
3.3 环境因素
流行病学相关研究表明，幽门螺旋杆菌的感染情况主要与我们所处的生活环境以及生活方式具有密切的关联，具有明显的人群以及家庭集聚性，表明幽门螺旋杆菌感染的主要途径就是人与人之间的传播，对于经济状况、医疗卫生条件差、人群文化水平不高、居住比较拥挤以及饮用水源不干净等因素都将会导致幽门螺旋杆菌的感染率上升。
3.4 其它因素
对幽门螺旋杆菌的彻底清除是与疾病存在密切关系的。临床研究表明，十二指肠溃疡患者内部致病幽门螺旋杆菌其根除率比之于非溃疡性消化不良患者内部幽门螺旋杆菌明显偏高；在法国的一项荟萃分析研究中表明，2751例患者中25.8%的患者初次幽门螺旋杆菌根除失败。而十二指肠溃疡患者中的Hp根除失败率达到21.9%，比非溃疡性消化不良患者的失败率33.7%明显偏低，而在药物敏感试验方面十二指肠溃疡患者对于克拉霉素的耐药率比之于非溃疡性消化不良患者明显偏低，这也是引起非溃疡性消化不良患者其Hp根除率出现降低的重要因素[21]。
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4.HP初次根除失败的应对策略
4.1 HP初次根除失败的用药原则
对于HP初次根除失败，要及时找出原因，对症处理。严格掌握Hp根除治疗的适应证。其次，治疗要规范化，按照2015年根治HP最新指南――全球京都共识，10至14天根治HP,且主张四联疗法为主。应当依据患者的实际情况进行针对性的治疗和处理。首次彻底清除失败的患者应不能再次进行单一抗生素的治疗。患者在治疗前应当进行抗HP药物的针对性药物敏感试验，合理选取抗生素类型，同时尽量避免Hp耐药菌株的产生。
4.2 HP初次根除失败的用药选择
Maastricht-Ⅳ共识的相关用药方案中除患者对青霉素过敏外，质子泵抑制剂、阿莫西林是抗HP的必选药物，克拉霉素、甲硝唑、替硝唑等则是根治幽门螺旋杆菌的主要药物。MaastrichtⅢ推荐包含铋剂所谓的四联疗法就是进行一线治疗。其认为虽然HP对克拉霉素以及甲硝唑的耐药性呈逐渐上升的趋势，但是这种疗法的效果还是值得肯定的，荟萃分析认为运用四联疗法对于Hp的根除率其最高可以达到90.10%～92.72%[23]。但是，MaastrichtⅢ认为对于克拉霉素耐药率在15%～20%以上以及甲硝唑耐药率达到40%的地域，这种方法是不适用的。除此以外，一旦患者应用抗HP三联或者四联方案无效的情况下，可以选择补救方案。
Maastricht-Ⅳ共识推荐14天疗法较7天疗法更有效。因此，目前在应用抗幽门螺杆菌方案上一般选择疗程为14天。中国Hp感染治疗荟萃分析相关临床研究表明，运用铋剂三联疗法对于Hp的根除率达到76.79～85.71%[24]。Hp对阿莫西林的耐药率仍然较低（0～2.7%)。因此，对于这一方案能是抗HP失败后的首选一线治疗药物。质子泵抑制剂(标准剂量)+利福布丁(0.15g)+阿莫西林(1.0g)的抗HP补救方案。适用于治疗方案无效的情况下使用。近年来，国外进行多项随机对照实验表明这种方案对于多次治疗根除失败的患者具有较好的HP根除率，可以达到60%以上[25]。含莫西沙星的三联治疗。在相关的随机对照研究表明，对Hp的根除率在75%～90%。补救效果良好[23]。含有阿奇霉素的抗HP方案对于HP有较好的根除率，根除率在70%～90%之间[36]。同时，阿奇霉素每天只需要服用1次，相对于每天需要大量、多次服药的抗HP用药方案，含有阿奇霉素的抗HP方案的患者依从性更好。
4.结语
通过分析研究相关文献，对消化性溃疡的发病原因及现状有了初步的认识，对于国际最新的抗HP方案及其药物也有了初步的认识。对于消化性溃疡，只要选择合适的抗HP方案和药物就能根除幽门螺旋杆菌。
【参考文献】
[1] Fulian Hu.Abstract of the Japan-China-Korea joint conference on Helicobacter infection,2007,8-9.
[2]巩琳.泮托拉唑联合枸橼酸铋钾治疗胃溃疡临床疗效初评[J].中西医结合心血管病电子杂志，2014，12(7):47-48.
[3] Sasaki K.Candida -associated gastric ulcer relapsing in adifferent position with a different appearance[J].World J Gastroenterol，2012，18（32）：4450-4453.
[4]魏永安.左氧氟沙星与甲硝唑治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的疗效比较[J].中国药物经济学，2014，9(5):50-51.
[5]胡伏莲，周殿元，贾博琦主编.幽门螺杆菌感染的基础与临床[M].北京，中国科学技术出版社，1997.276-282.
[6] Akram MF,Nasiruddin M,Ahmad Z,etal. Doxofylline and the ophylline:a comparative clinical study [J].J Clin Diagn Res.2012,6(10):1681-1684.
[7]谢启平，方卫平，严冬海.整肠生+标准三联治疗序贯疗法对幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效观察[J].浙江医学，2014， 36(17):1490-1492.
[8]王双军.埃索美拉唑为基础的四联疗法在难治性消化性溃疡中的临床应用[J].安徽医学，2014，34(10):1428-1429.
[9] S.K.Ogata,A.P.Godoy, F.R.Da Silva Patricio, et al, High Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in Brazilian children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2013 56(6) 645-648.
[10] K.M.Bocian,E.K.Jagusztyn-Krynicka, The controversy over anti-Helicobacter pylori therapy. Pol J Microbiol, 2012 61(4) 239-246.
[11] Wang P，Mei J，Tao J，et al.Effects of Helicobacter pylori on biologicalcharacteristics of gastric epithelial cells [J].Histol Histopathol,2012,27(8):1079-1091.
[12] F.Giorgio, M. Principi, V.De Francesco, et al., Primary clarithromycin resistance to Helicobacter pylori: Is this the main reason for triple therapy failure? World J Gastrointest Pathophysiol, 2013 4(3)43-46.
[13]王婷婷,张月苗,张学智,等.荆花胃康胶丸联合PPI三联疗法对幽门螺杆菌阳性慢性萎缩性胃炎的效果：多中心随机对照临床研究[J].中华医学杂志,2013,93（44）：3491-3495.
[14] Li cut sensitive granule in the treatment of 30 cases of allergic rhinitis[J].Journal of experimental traditional China,2011,17(6):249-250.
[15] Audebert A;Darai E;Bénifla JL;Yazbeck C;Déchard H;Wattiez A;Crowe Ampoule JL.Postoperative abdominal adhesions and their prevention in gynecological surgery: I.What should you know?[J].Gynecologic Obstetrique and Fertilite.2012,40(6):365-370.
[16]韩明礼.红霉素、呋喃唑酮与谷维素治疗幽门螺杆菌阳性慢性胃炎疗效分析[J].中西医结合心血管病电子杂志,2014,17(6):36-37.
[17] Lin YS,Chen MJ,Shih SC,et al.Management of Helicobacter pylori infec-tion after gastric surgery[J].World J Gastroenterol,2014,20(18):5274-5282.
[17]朴瑛,刘兆喆,丁震宇,等.抗幽门螺旋杆菌治疗在肿瘤化疗止吐中的作用研究[J].中国肿瘤临床,2012,39（22）：1832-1834.
[18] S.S.Sarkeshikian,A.Iranikhah, M.R.Ghadir, Azithromycin based triple therapy versus standard clarithromycin based triple therapy in eradication of Helicobacter pylori infection in Iran:a randomized controlled clinical trial. Turk J Gastroenterol,2013 24(1) 10-14.
[19]李忠华，古冬平.联合用药治疗胃炎及胃十二指肠溃疡的临床疗效分析[J].检验医学与临床，2013，10（15）：1985-1986.
[20]高昳，王芳军，刘鹏飞，等.复方嗜酸乳杆菌片在提高首次根治失败的幽门螺杆菌感染的再次根治率中的作用[J].胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（8）：892-895.
[21]凌伟明.头孢丙烯四联疗法治疗胃幽门螺杆菌50例疗效观察[J].上海医药，2014，35（8）：36-37.
[22]尹传华.中西医结合治疗十二指肠球部溃疡临床研究[J].中医学报.2014.29(3):417-418.
[23]王岩，邢煜，王经元.左氧氟沙星联合三联疗法治疗幽门螺旋杆菌相关性胃溃疡的临床研究[J].现代药物与临床，2016，04(12):1065-1066.
[24]谢润勇，雷贝拉唑三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡的临床研究[J].中国当代医药，2013，20(1):91-92.
[25]贾占民，齐立民，李博，等.含四环素三联方案根除幽门螺杆菌感染疗效观察[J].胃肠病学，2013，18（12）：744-746.
论文作者:徐惠敏（综述）1,许岸高（审校）2,李丙生（审校）3
论文发表刊物:《医药前沿》2017年5月第14期
论文发表时间:2017/5/23
标签：幽门论文; 杆菌论文; 螺旋论文; 患者论文; 甲硝唑论文; 药物论文; 阿莫西林论文; 《医药前沿》2017年5月第14期论文;