基因表达的幕后，本文主要内容关键词为：基因论文,幕后论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
有些难以解释的遗传现象与基因本身几乎没有关系。诚然，几十年来，基因作为编码生命所需蛋白质的DNA单位，在生物学舞台上扮演着主角。但基因虽在演员名单上似乎总是明星，过去几年的研究却表明，它们不过是傀儡而已。一批蛋白质，有时还包括一批RNAs才是幕后牵线者。是它们指令基因何时、何处，开动或关闭。
这些发现，正帮助研究者们解开长期的谜团。例如，为什么胚胎中亲代一方的有些基因处于“静息”状态，以致其某些性状被亲代另一方之基因所决定？或者，有些肿瘤抑制基因——没有任何突变——却失活了，以致增加了癌变的倾向？
寻找铁证
上世纪90年代里，几个关键试验帮助基因外遗传生物学走出停滞状态。1993年，贾尼西研究组剔除了小鼠体内使DNA甲基化的酶的编码基因，发现该小鼠不能正常发育，证明甲基化是重要的。接着，霍布金斯大学医学院的斯蒂芬·贝林(Stephen Baylin)及其同事发现，在多种人体肿瘤内，肿瘤抑制基因P16的甲基化程度增加了。用去甲基剂处理这些细胞，基因P16的活性就恢复，表明甲基化能使完好的肿瘤抑制基因失活。其他研究人员则发现靠近肿瘤抑制基因的起动基因(promoter)——促进基因活性的调控序列——的广泛甲基化。这个化学变化有效地关闭了这些基因，表明基因突变之外还有另一条致癌的途径。
上世纪90年代早期，生化学家开始分离使甲基加到DNA胞嘧啶碱基上去的酶，从而基因外遗传学获得了另一个动力。尤其是，研究者们发现，甲基化的分布似甚广泛，它发生于植物、动物，以及真菌。“开始给一个不仅有关癌，而且有关生物学的新的变化模式下了定义”，贝林回忆道。最近，研究人员已开始查明是什么决定基因组的哪个部分被甲基化了。
留下印记
这个工作，也是长期观察那些怪异遗传现象之一的结果。按照历史学家的说法，畜养骡子的人在3000年前首先注意到，公马母驴交配产出的子代骡，与母马公驴交配产出的子代骡相比，耳较短，鬃毛较粗，腿较壮。
这使研究者们认识到，在子代，可能存在亲代特异的效应。几个世纪的其他观察提示，亲代各方遗传下去的基因已以某种方式被永恒地留下标志——或如后来终被认识到的，被留下了印记，以致母方与父方基因在子代的表达模式不一样。从此以后，这些所谓印记，被发现于被子植物、哺乳动物和某些原生动物。但是，直到1991年，研究者们才开始分离那些表达模式有亲源依赖性的基因。那年，研究者们鉴定出的两种基因，Igf2r和H19，只有来自母方者活化。第三种基因，叫做Igf2，只有来自父方者才被开动，如同对鉴定亲源的基因外遗传标签（诸如异常甲基化）的搜索一样，这三种基因的发现，激起了对其他被留下印记的基因的全面搜索。其他研究者们则正研究用以开始并强化基因静息的一些分子手段。
迄今，发现留下印记的基因已超过40个。其中约半数表达的是父源基因，半数表达的是母源基因。其中有许多疾病基因，包括第15号染色体上与Prader-Willi氏和Augelman氏综合症有关联的necdin基因和UBE3A基因，可能还包括与脑癌成神经细胞瘤有关联的肿瘤抑制基因P73。7种基因，包括Peg3与Igf2，会影响胚胎生长或会被表达于胎盘。
在每种情况，或者母源基因本身，或者父源基因本身，或者紧靠的DNA，以某种方式被作了甲基化的标记。有些时候，甲基化导致基因静息；但在其他时候，诸如在Igf2r及Igf2，甲基化却使基因开动。研究者们不知造成这种差异的原因。准确地说，标记是怎么出现的仍是一个谜？“标记如何设置的，设置标记的机制是什么，是个大问题，”日内瓦大学分子遗传学家文森佐·皮尔诺塔(Vincenzo Pirrotta)说。
研究者们想，一些线索隐藏于作了印记的基因在基因组的排列方式之中。“在过去的两年里，特别靠比较小鼠和人类序列的方法，已发现许多结构上的特点，”雷克说。特别是，研究者们常发现，作了印记的基因是聚集成团的。
组蛋白密码
界线可阐明一个基因怎么能在界线后的紧邻基因被关闭时被开动。但它不能阐明升高或降低界线的决定是怎么作出的。也就是说，是什么决定哪里的DNA甲基化，是什么使该决定代代相传。虽然甲基化对某些作印记情况起关键作用，但它还决不是全部原委。
不断增加的证据表明，染色质也起非常重要的作用。在染色质里，DNA缠绕着一群由8个组蛋白组成的蛋白质，每个组蛋白八聚体及其DNA组成念珠样结构，叫做核体。直到最近，“染色质曾被认为只是包装DNA使它静息的一种方式，”皮尔诺塔说。
染色质里的蛋白质远不仅是静态的支架。相反，它们形成DNA与生物体其余部分之间的界面。化学修饰改变染色质结构，有时为转录扫清道路，有时阻断转录，这些修饰的确切性质仍然是个谜。但弗吉尼亚大学的C·大卫·阿利斯(C.David Allis)认为，甲基化、乙酰化、磷酸化以及其他变化，很可能会联合出现，它规定微调基因表达的“组蛋白密码”。他解释道，“不同的修饰有不同的含义，因为它们召来不同种类的蛋白质阻止其他种类的修饰”。
加州Sangamo生物科学公司等希望能开发出改变基因外遗传标志的药物。癌症是一个重要目标。用去甲基剂治疗白血病的临床试验已经开始；其目标是恢复肿瘤抑制基因的功能。在纽约斯隆凯瑟琳癌症医疗中心，肿瘤学家保罗·马克斯(Paul Marks)才刚开始了两个临床试验，以检验一种能干扰从组蛋白去除乙酰基的药物的功效。该药已帮助小鼠免于多种肿瘤。
通过改变基因外遗传状态，“能增进需要的基因的表达，或能增进能对抗坏基因活性的基因的表达”，马克斯说，“我认为，在未来几年里，这将是一个极端重要的领域”。