关键字：基膜 整合蛋白 层粘连蛋白 胶原蛋白
一．前言
细胞外基质是由细胞分泌到细胞外间质的生物大分子组成的网状结构，负责支持细胞结构，参与调节细胞生命活动，细胞外基质中发挥重要作用的组分是基膜。
基膜（Basement Membrane，BM）是薄的特化的细胞外基质组织，位于上皮细胞基底面与结缔组织、基质、间质之间的膜状结构。对组织结构起支持作用，同时也具有选择透过性，调节分子和细胞的运动。[1]基膜是位于上皮细胞基底面与结缔组织之间的膜状结构，直接或间接维持上皮细胞生理平衡；同时，基膜包围所有的肌肉纤维、脂肪细胞血管（内皮细胞）、中枢神经系统和外周神经的许旺细胞/轴突单位。
细胞信号传导是毗邻的、信号通路下的细胞通过特定的受体相互识别完成信号通路。而在信号实际传导过程中，细胞外围由细胞外基质包被，细胞间的信号通路主要通过基膜与基膜间的识别，获取信息完成信号传导，本文整理关于基膜作用的影响因素，同时对影响细胞迁移的机理进行简述。
二．基膜间的相互作用
基膜位于上皮细胞和结缔组织之间，首先，具有支持和连接功能；其次，基膜是半透膜，促进上皮细胞与结缔组织物质交换；最后，基膜组成成分中有层粘连蛋白，该蛋白具有多个功能结构域，实现基膜与细胞表面受体的结合。
基膜由IV型胶原（Collagen IV）、层粘连蛋白（Laminin，LN）、巢蛋白（Nidogen）、蛋白聚糖（Perlecan）及聚集蛋白（Agrin）等组成。IV型胶原是片层状胶原构成网络；层粘连蛋白有多个结构域，具有与其他蛋白复合物结合的位点；巢蛋白连接LN和Type IV Collagen构成网状维持BM结构；蛋白聚糖含有不同核心蛋白而具有多态性。
层粘连蛋白通过巢蛋白、纤连蛋白、基底膜聚糖和IV型胶原蛋白形成独立的网络结构，通过整合蛋白受体和一些其他质膜分子锚定在细胞膜；依赖于这种交互作用，层粘连蛋白促成细胞黏附和分化，维持细胞形状和运动，从而维持组织形态和功能。胶原蛋白IV主要分布在基板上，三股螺旋体形成α-肽链网状结构。巢蛋白是硫酸单体的糖蛋白，位于基底层，可以结合层粘连蛋白和IV型胶原蛋白。[2]主要包括巢蛋白1和巢蛋白2，在胚胎发育后期对肺和肾的形成发挥重要作用。研究表明巢蛋白1与器官的发育有关，而血清中巢蛋白2可以作为癌症生物标志物。基底膜聚糖由基底细胞和基板邻近的纤维细胞合成。在细胞外基质中基底膜聚糖也由血管内皮和平滑肌细胞合成。[3]基底膜聚糖复杂的多向性表明这个基因产物参与胚胎发育早期和晚期、癌症和糖尿病的发育过程。聚集蛋白在胚胎发生过程中参与神经肌肉节点的发育。胶原蛋白十八是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，C-端片段可以断裂成血管内皮抑制素，抑制血管生成和肿瘤生长引起的细胞增殖和迁移。生理状况下，胶原蛋白十八最重要的功能是参与眼和中枢神经系统的发展，而其他器官的影响较少。[4]胶原蛋白十九是一种新型作用于肿瘤细胞和它们微环境的胶原蛋白，参与不同肌肉细胞的分化、中枢神经系统的发育以及食道的形成，与基膜区域有关，功能与十八型胶原较为接近。[5]
现有研究表明秀丽隐杆线虫子宫和性腺通过并列分布的上皮细胞分开，子宫细胞上特有的锚细胞，通过伸出突出与外阴细胞直接接触，突破性腺和腹部的基膜。[6]基膜通过半桥粒（hemidesmosomes）和黏着斑（focal adhesions）等结构和细胞联合。在秀丽隐杆线虫中，细胞外基质蛋白半锥蛋白位于双层基膜之间，在锚细胞下形成小点装集聚，可促进细胞入侵的速度。[7]整合蛋白结合细胞联结板层和整合蛋白作为基膜与基膜相互作用的调控者，位于锚细胞和基膜表面。当整合蛋白用于组装半锥蛋白形成小点集聚时，半锥蛋白连接到锚细胞，这时细胞和基膜之间形成的由血小板溶素、整合蛋白和半锥蛋白形成的粘连系统称之为基膜连接。[8]完全移除半锥蛋白可以消除基膜与基膜之间的连接。
三．细胞迁移的机制
整合蛋白是细胞外基质受体蛋白，属于整合蛋白家族。整合蛋白由α、β两个亚基形成跨膜异二聚体，是细胞表面的跨膜蛋白，在细胞胞外段存在多种细胞外基质组分的结合位点。常见的两种胶原蛋白结合受体Integrin α1β1和Integrin α2β1，结构相似但胶原蛋白亲和力存在显著差异。Integrin α1β1与IV型胶原蛋白具有较高的亲和力，而Integrin α2β1选择与I型胶原蛋白结合。Integrins 通过结合不同的胶原蛋白活化不同的信号通路。
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整合蛋白α1β1 促进有丝分裂前期反应、激活ERK，但在调节金属蛋白酶合成、Rac激活和胶原蛋白的生产中有阻碍作用，整合蛋白α2β1激活 PI3K、p38 MAPK和ERK，结果提高细胞迁移、增殖以及胶原蛋白和金属蛋白酶表达。[10]整合蛋白α6β4介导细胞粘附层粘连蛋白和在形成细胞复合物发挥重要作用，如半桥粒(HDs)。整合蛋白α3β1存在于皮肤、肾脏和胃等器官中，在维持细胞与细胞接触过程中发挥重要作用。
整合蛋白与胶原蛋白结合可以导致整合蛋白聚集和定位于黏着斑上的酪氨酸激酶Src活化，进一步使得黏着斑激酶FAK的酪氨酸残基磷酸化可用于结合具有接头蛋白Grb2的SH2结构域，同时和胞内的鸟苷酸交换出蛋白Sos, 促使Grb2-Sos 通过GTP激活蛋白Ras。Ras-GTP通过MAPK级联反应途径将信号传给细胞核，从而引导后续相关基因转录。
LN结合整合蛋白可以在细胞复合物黏着斑(FAs) 和半桥粒（HDs）中找到。FAs是动态的蛋白复合物，机械的连接ECM和肌动球蛋白细胞骨架。FAs动态调节和肌动球蛋白细胞骨架对细胞迁移有决定性。HDs是更稳定的粘连结构作为中间锚定位点的结构丝，这些粘连在迁移的时候需要拆散。Laminin 和整合蛋白通过特异性结合形成特殊的微结构调节基膜的功能。[11]
四．基膜间相互作用及细胞迁移展望
研究表明基膜间作用主要依赖于血小板溶素、整合蛋白和半锥蛋白形成的粘连系统，结果显示基膜的组分在肿瘤细胞迁移的过程中发挥重要的作用，从中筛选出有效反映肿瘤发生进展的标志物。而细胞迁移主要通过整合蛋白进行介导，筛选出不同亚型用于探究细胞非调控迁移，为早期病症的防治提供理论参考。
参考文献：
[1] Foster MH. Basement?membranes and autoimmune diseases. Matrix Biol. 2016 Aug 2.
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[11] Ramovs V, Te Molder L, Sonnenberg A. The?opposing?roles?of?laminin-binding
?integrins?in?cancer. Matrix Biol. 2016 Aug 22.
论文作者:任珂星,蔡振陆,李鹏飞,史梦婷
论文发表刊物:《科学与技术》2019年第14期
论文发表时间:2019/12/17
标签：细胞论文; 蛋白论文; 胶原蛋白论文; 基质论文; 基底论文; 结构论文; 聚糖论文; 《科学与技术》2019年第14期论文;