（1广西壮族自治区工人医院神经内科 广西 南宁 530021）
（2中山大学附属第一医院东院影像科 广东 广州 510080）
（3中山大学附属第一医院神经内科 广东 广州 510080）
【摘要】 目的：研究肝豆状核变性（wilson disease,WD）患者脑部二维氢质子磁共振波谱（1H-MRS）的改变，与临床症状、铜代谢、病程之间的关系。方法：选取WD患者21例（脑型17例，肝型4例）、正常对照组5例；所有患者进行神经症状改良Young量表评分、肝功能Child分级、铜代谢检查；将脑型WD患者分为四型；采集豆状核、尾状核、丘脑、黑质、小脑、额叶等部位的二维1H-MRS信号，计算NAA/Cr、Cho/Cr比值；进行统计学分析。结果：脑型WD患者双侧尾状核（P=0.043,0.021）、左侧豆状核（P=0.040）、双侧丘脑（P=0.035,0.037）NAA/Cr下降，右侧尾状核（P=0.041）、右侧丘脑（P=0.035）Cho/Cr升高。肝型WD患者右侧尾状核（P=0.029）、左侧豆状核（P=0.033）、左侧丘脑（P=0.042）NAA/Cr下降。肝型WD患者右侧尾状核（P=0.043）、右侧丘脑（P=0.039）Cho/Cr低于脑型。1型WD患者右侧丘脑NAA/Cr值低于3型；2型患者右侧黑质NAA/Cr值低于其他类型；3型患者双侧丘脑Cho/Cr值高于其他类型；4型WD患者双侧额叶Cho/Cr值高于其他类型。震颤症状不对称的患者，双侧丘脑Cho/Cr值有差异（P=0.040）。左侧额叶NAA/Cr与病程呈负相关（r=-0.62,P=0.01）。结论：肝型WD患者脑部代谢异常较脑型轻。不同神经症状与核团代谢差异有关。震颤症状不对称性与丘脑代谢不对称性有关。
【关键词】 肝豆状核变性；磁共振二维波谱；铜代谢
【中图分类号】R445 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）32-0127-03
肝豆状核变性（Hepato lenticular degeneration，HLD也称wilson disease，WD）是一种常染色体单基因隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP 7B，定位于染色体13 ql 4.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP 7B 基因突变导致ATP 7B功能减弱或丧失，导致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(即K-F环)。磁共振波谱成像（MRS）能够进行活体组织内化学物质无创性检测，可用于脑部代谢的研究。二维氢质子磁共振波谱（1H-MRS）比单体素MRS更能准确反映脑部皮层下核团的代谢情况。我们通过二维MRS观察WD患者皮层下核团的代谢情况，并探讨核团代谢情况与临床症状、铜代谢、病程之间的关系。
1.资料与方法
1.1 一般资料
收集中山大学附属第一医院黄埔院区2017年3月—2017年11月临床确诊的WD患者21例（脑型17例，肝型4例），5例均无血缘关系的健康志愿者作为正常对照组。WD诊断标准为[1]：铜蓝蛋白＜0.2g/L，24h尿铜＞100ug，角膜K-F环阳性，有阳性家族史。
所有对象均签署知情同意书，经医院伦理委员会批准。
脑型WD患者用改良Young量表[2]进行神经症状评分。根据脑型WD患者的临床症状及改良Young量表评分情况（见表1），将脑型WD患者分为以下四型：（1）不自主运动型；（2）帕金森症状型；（3）口－下颌肌张力障碍型；（4）精神障碍型。根据肝功能结果，将WD患者进行Child肝功能分级。所有研究对象进行血清铜、尿铜检查。
表1 脑型WD患者分型方法
通过方差分析，1型WD患者右侧丘脑NAA/Cr值低于3型； 2型患者右侧黑质NAA/Cr值低于其他类型；3型患者双侧丘脑Cho/Cr值高于其他类型；4型WD患者双侧额叶Cho/Cr值高于其他类型。
MRS结果与改良Young量表评分总分及各项评分无相关性。
2.5 MRS结果不对称性结果
将左右侧感兴趣区改良Young量表单项得分相差2分以上，认定为神经症状不对称。神经症状不对称者为14例（66.67%），其中震颤不对称者为6例，肌张力障碍不对称者为11例，舞蹈样动作不对称者为1例。
通过配对t检验，神经症状对称的患者中，WD患者各感兴趣区左右侧NAA/Cr、Cho/Cr值比较无明显差异。
震颤症状不对称的患者中，双侧丘脑Cho/Cr值有差异（P=0.040）。
肌张力障碍、舞蹈样动作不对称的患者中，未发现双侧MRS数据不对称性。
2.6 MRS结果与临床资料关系
通过相关分析，左侧额叶NAA/Cr与病程呈负相关（r=-0.62, P=0.01）。
MRS结果与血清铜、尿铜结果无相关性。
MRS结果与肝功能等级无相关关系。
3.讨论
WD脑部的病变主要在基底节,以壳核最明显,次为苍白球及尾状核。其他如大脑皮质、丘脑、红核、黑质、齿状核、中脑、脑桥、小脑均可受累。组织病理学改变主要包括脑水肿、坏死以及海绵状变性、脑萎缩等：过量蓄积的铜离子具有细胞毒性作用并可引起脑组织慢性缺血，导致脑部神经细胞变性肿胀、坏死消失，神经纤维髓鞘脱失，病变区出现软化、囊变及空腔，继而星形胶质细胞增生肥大，晚期出现脑萎缩、组织结构疏松[3]。
MRS能够进行活体组织内化学物质的无创性检测，提供的代谢信息往往早于疾病的形态学改变，能反映感兴趣区的代谢情况，Cr作为高能磷酸盐的储备形式及ATP、ADP的缓冲剂，能够直接反映能量代谢情况且Cr值一般不会随病理变化而变化，比较稳定固可用作临床参考值，对代谢信息进行标准化，计算NAA/Cr、Cho/Cr比值等。NAA是中枢神经系统内浓度最高的代谢物，分布于神经元与轴索，它是标记神经元和轴索生存能力与密度的指标[4]。Cho是磷脂代谢的成分，参与细胞膜的合成与降解,其峰值的高低是由膜磷脂中的胆碱浓度决定的，它可以反映细胞膜磷脂的稳定状态及细胞的增殖程度[5]。Wilson病中Cho增高与病变区星形胶质细胞增生相关[6]。我们的研究中，脑型WD患者双侧尾状核、左侧豆状核、双测丘脑NAA/Cr下降，右侧尾状核、右侧丘脑Cho/Cr升高。肝型WD患者右侧尾状核、左侧豆状核、左侧丘脑NAA/Cr下降。提示脑型、肝型WD患者均存在神经元细胞的减少和星形胶质细胞增生。也支持肝型WD患者的颅内代谢异常出现时间要先于患者的临床神经、精神症状。同时我们发现，肝型WD患者右侧尾状核、右侧丘脑Cho/Cr低于脑型。提示脑型WD患者的脑部部分核团的星形胶质细胞增生较肝型WD患者明显。
我们根据脑型WD患者的神经症状，将其分为1型（不自主运动型）、2型（帕金森症状型）、3型（口-下颌肌张力障碍型）、4型（精神症状型）。我们发现不同神经症状WD患者脑部MRS特点有所不同。1型WD患者右侧丘脑NAA/Cr值低于3型；2型患者右侧黑质NAA/Cr值低于其他类型；3型患者双侧丘脑Cho/Cr值高于其他类型；4型WD患者双测额叶Cho/Cr值高于其他类型，提示不同神经症状在脑部不同核团的神经元细胞的减少及星形胶质细胞增生存在差异。
神经症状不对称在WD患者中非常常见。我们发现，神经症状对称的患者中，WD患者各感兴趣区左右侧NAA/Cr、Cho/Cr值比较无明显差异。肌张力障碍、舞蹈样动作不对称的患者中，未发现双侧MRS数据不对称性。震颤症状不对称的患者中，双测丘脑Cho/Cr值有差异。提示震颤症状不对称的患者中，双测丘脑星形胶质细胞增生存在差异。
MRS结果与血清铜、尿铜结果无相关性。MRS结果与肝功能等级无相关关系。左侧额叶NAA/Cr与病程呈负相关。吴舒梅等[7]的研究同样发现NAA/Cr比值降低的程度与病程呈负相关。病程越长神经元损伤可能越明显。
综上所述，二维MRS反映了WD患者脑部核团及额叶皮层存在神经元细胞的减少和星形胶质细胞增生等代谢异常。肝、脑型WD患者在脑部核团的损伤程度上有区别。不同神经症状在脑部核团损伤的部位上存在差异。神经症状的不对称性与核团代谢的不对称性有一定相关性。
【参考文献】
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[7]吴舒梅，等.驱铜治疗对肝豆状核变性患者脑组织磁共振波谱的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2015，41：10.
论文作者:许文锋1,何荣兴2,周香雪3（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年32期
论文发表时间:2019/12/11
标签：患者论文; 丘脑论文; 症状论文; 脑部论文; 额叶论文; 神经论文; 不对称论文; 《医药前沿》2019年32期论文;