[摘要]以克拉霉素为模型药物，乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素为膜材料，采用溶剂挥发法制备混合膜微胶囊，探索制备的最佳条件，并考察混合膜微胶囊的缓控释性能．实验结果表明，混合膜克拉霉素微胶囊的最佳制备条件为：分散相中膜材料浓度为3％、乙基纤维素／羟丙基甲基纤维素为6：1~7：1,投药量2：1~3：1,连续相中SDS浓度O．1％、PVA浓度1．O％、油水比1：8。
[关键词]溶剂挥发；克拉霉素；微胶囊；羟丙基甲基纤维素
[中图分类号] TQ465 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-02-WJK
Preparation of M ixed Film M icrocapsule Contain Clarithromycin
Abstract：Prepared the mixed film microcapsale by solvent evaporation when clarithromycin is model drug，ethyl cellulose and hydroxypmpyl methyl cellulose is membrane materials．Explored the optimum experimental conditions and investigated into relaxed controled release property of mixed film microcapsule．The experimental results show that the optimum experimental conditions of preparing the mixed film microcapsule are gained．Conclusions when membrane materials concentration is 3％ in dispersed phase，ethyl cellulose／hydroxypropyl methyl cellulose is 6：1~7：1，drug dosage is 2：1~3：1，SDS concentration is 0．1％，PVA concentration is 1．0％ in continuous phase and volume ratio of oil／water is 1：8．
Key words：Solvent evaporation；Clarithromycin；Microcapsule；Hydroxypropyl methyl cellulose
微胶囊技术应用于医药领域，可实现药物的靶向输送[1-4] ．高分子药物微胶囊能够控制药物的释放，降低药物毒副作用，增加药物的稳定性和有效利用率并且可取得良好的医疗效果．克拉霉素(CLM)为半合成的14元环大环内酯类抗生素[5] ，它在胃液中的酸稳定性比红霉素高，在体外有与红霉素相似的抗菌作用[6.7,],临床上主要用于敏感菌所致的感染[8,9], 传统的缓控释克拉霉素制剂的使用剂量较大，胃肠道内滞留时间短，毒副反应严重．乙基纤维素(EC)是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，是疏水性材料，具有减缓药物溶出的作用．羟丙基甲基纤维素(HPMC)是非离子型纤维素醚，溶于水及大多数极性有机溶剂．故乙基纤维素经常与亲水性辅料如羟丙基甲基纤维素混合，共同作为制剂的药物骨架，加入羟丙基甲基纤维素得到的微胶囊的囊材具有更好的亲水性，直接影响得到的微胶囊的体外释放率．因此本文以克拉霉素[10]为模型药物，乙基纤维素(EC)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)混合物作为混合膜材料，采用溶剂挥发法[11-13] 制备混合膜克拉霉素载药微胶囊．本文分散相中膜材料浓度始终保持在3％，连续相中十二烷基硫酸钠(SDS)浓度0：1％、聚乙烯醇(PVA)浓度1．0％，单因素考察投药量、分散相中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的比例、油水比等对微胶囊性能的影响，并对微胶囊的缓控释性能进行测试，从而得到最优配方的缓控释微胶囊[13]．
1 实验材料与方法
1．1 药品与仪器 克拉霉素中间体(批号：08—11-MC0134)，乙基纤维素(M70)，十二烷基硫酸钠(SDS)，二氯甲烷(分析纯)，聚乙烯醇(1750-I-50)，三氯甲烷(分析纯)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)；数显直流无极调速搅拌器(SXJQ-1型，郑州长城科工贸有限公司)，超级恒温槽(上海衡平仪器仪表厂)，恒温磁力搅拌器(HDI-3，上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司)，紫外可见分光光度(SP-1900UV型，上海光谱仪器有限公司)．
1．2 实验方法将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和克拉霉素按照一定比例溶于适量二氯甲烷与三氯甲烷混合溶剂中得到分散相；将SDS与PVA分别按照浓度为0．1％、1．0％的比例溶于水中得到连续相；然后用注射器缓慢地将分散相分散到连续相中，调整搅拌速度至400rpm，1小时后，微胶囊表面固化，将转速降至100～200rpm，挥发溶剂4～5h，经抽滤、洗涤后将微胶囊移至干燥皿中干燥备用。
2 结果与讨论
2．1 微胶囊制造条件
① EC与HPMC比例的影响：当分散相中膜材料浓度为3％，投药量2：1，油水比为1：8时，以七种不同EC／HPMC比值分别制备得到微胶囊，分别考察微胶囊的球形度、粒径、载药量、包封率和收率，结果见表1
表1 EC与HPMC的比例筛选（Table 1 The proportion selecting of EC and HPM C）
从表1可以看出EC与HPMC的比例较小时，微胶囊形态不够理想且载药量和收率都很低，这是因为羟丙基甲基纤维在极性较小溶剂中的溶解度较小，在形成微胶囊过程中大量的羟丙基甲基纤维素都流失到连续相中了．因此，最终选择分散相中的EC与HPMC比例为7：1．
② 油水比例的影响：当膜材料浓度为3％且其中EC／HPMC为7：1，投药量为2：1时，以下面五组不同的油水体积比，考察制备混合膜克拉霉素载药微胶囊时的油水比对微胶囊的球形度、粒径、载药量、包封率以及产率等影响，结果见表2．
表2 油水比例的影响 （Table 2 The influence of Oil-water proportion）
从表2中可以看出微胶囊的粒径随着油水体积比的减小而减小．这是由于油水体积比的减小能使分散相在乳化剂的帮助下更易在连续相中得到更好的分散，于是制得的微胶囊粒径更小分布更好．结合载药量和包封率考虑，最终选择油水体积比在1：8时得到的微胶囊最佳．
③投药量的影响：当分散相中膜材料浓度为3％且其中EC／HPMC为7：1，油水比1：8时，以五种不同投药量分别制备得到微胶囊，分别考察微胶囊的球形度、粒径、载药量、包封率以及收率，结果见表3．
表3 投药量的选择 (Table 3 Dosage Choice)
由表3可以得出投药量增大，微胶囊的载药量和包封率增加．这是由于单位体积连续相中含分散相不变，投药量增加，药物溶解于连续相的相对量减少，从而导致药物的包封率增大．但当投药比1：1时，形成的微胶囊的球形度变差．综合考虑，选择载药量、包封率以及产率都很高的适宜条件为投药量2：1．
2．2 微胶囊的缓释性能
① EC与HPMC的比例对微胶囊体外释放性能的影响．加入羟丙基甲基纤维素的量直接影响微胶囊体外释放率，微胶囊由于加入羟丙基甲基纤维素能使其囊材具有更好的亲水性．但分散相中羟丙基甲基纤维的量也不宜太大，太大会使微胶囊在缓释过程中，在开始阶段就形成突释而影响整个药物的缓释效果．以醋酸缓冲液作为释放介质，分别对当投药量2：1、油水比1：8、膜材料浓度3％且其中EC／HPMC分别为5：1、6：1、7：1的三组分散相制备得到的微胶囊进行体外释放测试，得其累计释放率在8小时内的变化曲线，见图1．
图1 分散相中EC／HPMC对药物体外释放 图2 油水比对药物体外释放的影响
从图1可以看出，当EC／HPMC比例为6：1时得到的微胶囊体外累计释放率最高．而制备过程中得到微胶囊理化性质最好的是EC／HPMC比例为7：1．所以，得到分散相中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维的比例在6：1-7：1之间最佳．
② 油水比对微胶囊体外释放性能的影响．分别对当投药量2：1、膜材料浓度3％其中EC／HPMC为7：1时，三组油水比为1：6、1：7、1：8时制备的混合膜微胶囊进行体外释放测试，得其累计释放率在8个小时内的变化曲线，见图2．从图2可以看出，当油水比为1：8时得到的微胶囊体外累计释放率最高，这是由于油水比较小时，分散相易形成均匀的乳状液，而当油水比增大时单位体积连续相内含分散相增多，微胶囊互相碰撞几率增加，导致微胶囊粘连成块，使得到的微胶囊在缓释过程中不易将其中药物释放出来，从而体外释放累计率较小．所以，得出混合膜微胶囊制备过程中油水比为1：8时最佳。
③ 投药量对药物体外释放的影响：分别对膜材料浓度3％，EC／HPMC为7：1，油水比1：8制备得到的三组投药量为2：1、3：1、4：1的混合膜微胶囊进行体外释放测试，得其累计释放率在8个小时内的变化曲线，见图3．
从图3可以看出，投药量为3：1时得到的载药微胶囊体外累计释放率最高，投药量为4：1时微胶囊的累积释放度最低．这是由于投药量为3：1时微胶囊载药量高于投药量4：1．综合制备条件考虑得出混合膜微胶囊制备中投药最在2：1～3：1时最佳．
3 结论
结合乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素为混合膜材料的混合膜微胶囊制备的影响因素和微胶囊体外缓释性能测试得出克拉霉素混合膜微胶囊的最佳制备工艺为：分散相中膜材料浓度为3％且分散相中EC／HPMC比例为6：1-7：1，投药量2：1~3：1，油水比是1：8，连续相中SDS浓度为0．1％，PVA浓度为1．O％．
参考文献 易建华（通讯作者）
[1] J Dong X L，Oh Y K，Lim S J，et al．Novel gelatin microcapsule with bioavailability enhancement of ibuprofen using spray-drying technique[J]．International Journal of Pharmaceutics，2008，355(1-2)：277-284．
[2] Wang Z J，Qian L，Wang X L，et al．Construction of hollow DNA／PLL microcapsule as a dual carrier for controlled delivery of DNA and drug[J]．Colloids and Surfaces A：Physicochemical and Engineering Aspects，2008，326(1-2)：29-36．
[3] JZhao Q H，Li B Y，et al．pH-controlled drug loading and release from biodegradable microcapsules[J]．Nanomedicine：Nanotechnology，Biology and Medicine。2008，4(4)：302-310．
[4]李琳琳，陈东，丁明慧，等．磁性微胶囊的制备及其药物缓控释性能[J]．物理化学报，2007，23(12)：1969-1973．
[5]Morimoto S，Takahashi Y，Watanabe Y，et a1．Chemical modification of erythromycins．I．Synthesis and antibacterial activity of 6-o-methylerythromycins A．[J]．The Journal of Antibiotics，1984，37(2)：187-189．
[6]雷招宝．大环内酯类抗生素——克拉霉素[J]．中国新药杂志，1994，3(2)：11-14．
[7]Piscitelli SC，Danziger LH，Rodvold KA．Clarithromycin and azithromycin：new macrolide antibiotics[J] macy，1992，1 1(2)：137-152．
[8]徐济民,汪复，边友珍．临床实用新药手册第1版[M]．上海：上海科学技术出版社，1996．48．
[9]林惠卿，严林苹．克拉霉素的不良反应综述[J]．药物流行病学杂志，2003，12(2)：66-67．
[10]涂家生，王平．克拉霉素微球的制备及评价[J]．中国药师，1999，2(1)：5-6．
[11]许燕侠，赵亮，刘挺，等．微胶囊的制备技术[J]．上海化工，2005，30(3)：21—24．
[12]孟锐，杨代斌，李晓刚，等．乳化溶剂挥发法制备放线茵酮微胶囊剂[J]。农药，2009，48(12)：886-891．
[13]陈 超，李 琼，包德才.混合膜克拉霉素微胶囊的制备研究[J].内蒙古民族大学学报(自然科学版). 2012,27(3):262-265.
论文作者:陈辉芳
论文发表刊物:《药物与人》2019年2月
论文发表时间:2019/5/28
标签：微胶囊论文; 油水论文; 霉素论文; 体外论文; 浓度论文; 药物论文; 纤维素论文; 《药物与人》2019年2月论文;