（1.西北民族大学口腔医学院；7300002.甘肃省口腔疾病研究重点实验室；甘肃兰州，730000）
摘要：复发性口腔溃疡是一种发生在口腔粘膜组织中的多因素的慢性感染性疾病，其发病的家族聚集性表明口腔溃疡具有明显的遗传易感性。近年来关于口腔溃疡的发生与基因遗传变异的的观点得到了越来越多的学者认可，本文就口腔溃疡的遗传学原因研究现状做一综述。
关键词：复发性口腔溃疡；遗传性；易感基因；
复发性口腔溃疡（RecurrentOralUlcer,ROU），又称“复发性阿弗他溃疡”（RecurrentAphthousUlcer,RAU）、“复发性阿弗他口炎”（RecurrentAphthousStomatitis,RAS）或“复发性口疮”，可分为轻型、重型以及疱疹型3类，其中以轻型最为常见；它是口腔黏膜病中最常见的溃疡类疾病，患病率约为20%，在特定人群中，患病率可高达50%，具有周期性反复发作和自限性等特征，发病时病变部疼痛剧烈，目前临床尚无明确有效的治疗方法[1]。
ROU病因不详，发病机制尚不明确，可能是免疫因素、环境因素（包括精神神经体质、心理行为状态、生活工作和社会环境、饮食以及微量元素等）以及遗传因素等多因素综合作用的结果，且病情严重程度、间歇期和持续时间存在明显的个体差异[2]。人类的疾病都直接或间接地与基因遗传有关,复发性口腔溃疡也不例外。国内有研究表明[3]，若父母患有ROU，则其子女发病率达90%，父母未患ROU，其子女患病率只有20%。有学者[4]在8个家族共138人的ROU系谱调查中也发现，患者亲属发病率与亲属等级呈正相关，亲属等级愈密切，患病率愈高，即一级亲属患病率>二级亲属患病率>三级亲属患病率。这些国内外研究结果均表明基因遗传因素在复发性口腔溃疡的发病中可能起着重要作用。
采用基因多态性研究、连锁定位研究以及家系研究等手段，研究ROU相关的易感基因，不仅能更好地理解ROU发生的病理生理过程,而且对进一步探讨ROU的病因，指导ROU的早期预防和治疗均具有重要意义,笔者综述了可能与ROU相关的易感基因,为ROU的发生、发展、致病机理、诊断、治疗以及预防的进一步研究开辟了新的思路和方法。
1.白细胞介素（Interleukin，IL)家族基因多态性
白细胞介素是一类重要的细胞因子家族，在体液免疫以及免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用。白细胞介素家族基因存在多态性，其新陈代谢异常与ROU的发生有关。近来与ROU发生相关的研究主要集中在IL-1、IL-4、IL-6、IL-10以及IL-12等。
1.1白细胞介素-1(IL-l)基因多态性
IL-1基因多态性是近年来ROU遗传危险因素研究的最主要方面。IL-1是一种致炎因子，在口腔粘膜的炎症反应中发挥着重要作用。IL-1定位于2q13,包括编码IL-IA、IL-IB和IL-IRN基因，分别为IL-1a、IL-1β和IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）的编码基因。近年来，IL-1a、IL-1β和IL-1RA基因多态性突变位点已被阐明，通过调控IL-1蛋白的产生影响其致损伤作用，从而影响ROU的发生和发展。
Akman等学者[5]对155例土耳其ROU人群IL-1a-889C/T、IL-1β-511G/A、IL-1β+3962T/C以及IL-1β+3954C/T位点单核苷酸多态性（(singlenueleotidepolymorphism，SNP）分析，发现IL-1a-889C和IL-1β+3962T等位基因频率在ROU人群中显著高于健康人群，是患ROU的危险因素。但是Bazrafshani等学者[6]对182例美国人群（ROU样本91例）IL-1a-889C/T、IL-1a+4845T/G、IL-1β-511G/A、IL-1β+3954C/T以及IL-1RN(VNTR86)等位点的SNP研究时，发现IL-1β-511G和IL-1RNVNTR1/1纯合子基因频率与ROU的发生显著相关，可能为ROU的易感基因，然而没有发现IL-1a-889C等位基因频率与ROU的易感性有关，同时研究也没有发现IL-1β+3954C/T基因多态性与ROU的易感性有关。但是Guimar?es等[7]研究发现IL-1beta+3954C/T基因变异可增加巴西人群ROU的易患性。这些研究结果尚存在一定的差异，分析原因可能与样本人群有关，还有待进一步研究。
1.2白细胞介素-6（IL-6）基因多态性
IL-6是一种重要的促炎因子，在口腔溃疡组织中可检测到IL-6，而且存在个体差异。2013年，Karakus等[8]利用聚合酶链反应（PCR）和限制性长度多态性的方法研究IL-6-572G/C和IL-6-174G/C基因多态性与土耳其人群（184例ROU患者和150例健康人群）ROU易感性的关系，发现IL-6-572G/C基因多态性在两组人群中存在差异，其基因型GG+GC和等位基因G频率在ROU组明显多于健康组，有统计学差异（基因型GG+GC：p=0.0001,OR10.8,95%CI2.79-70；等位基因G：p=0.0008,OR2.06,95%CI1.35-3.17）；还发现IL-6-174基因型GG和等位基因G与ROU的发生显著相关（基因型GG：p<0.0001,OR4.87,95%CI3.06-7.85;等位基因G：p<0.0001,OR3.82,95%CI2.64-5.59），是ROU发生的危险因素。该研究IL-6-174G/C基因多态性与Bazrafshani等[6]研究结果一致，但Guimar?es等[7]研究认为G等位基因与ROU发生没有相关性。IL-6与IL-6受体是重要的炎症介质，IL-6受体基因多态性与ROU的发生是否有关还未见相关研究。
1.3白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-4（IL-4）基因多态性
我国学者近期研究发现[8]IL-10-1082等位基因G是龋病的高危因素(OR=2.134,95%CI=1.474-3.089)。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆2013年，Kalkan等[9]设计特异性引物利用PCR反应检测IL-4基因3个串联重复序列（variablenumberoftandemrepeats，VNTR）基因多态性与土耳其295例人群（ROU患者145例）ROU发生的相关性，研究发现两组人群基因型和等位基因频率存在显著差异（P值均小于0.0001），其中基因型P2P2和等位基因P2能够降低ROU的患病风险，是ROU的保护因素（p<0.0001）。目前，相关研究还较少，还有待进一步验证。
2.人的白细胞抗原系统统基因多态性
人类的主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)称为人的白细胞抗原系统(humanleucocyteantigen，HLA)，HLA基因位于第6号染色体的短臂上长约3500kb，共有数十个基因座，具有高度多态性。HLA基因根据结构与功能不同可分为3类：①HLA-I类基因，包括HLA-A、HLA-B、HLA-C；②HLA-Ⅱ类基因，包括HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ；③HLA-Ⅲ类基因。MHC的基因表达产物在免疫应答中具有重要的生物学意义：一方面，MHC分子直接参与抗原提呈细胞（APC）对内源性或外源性抗原的提呈；另一方面，在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活信号，即MHC限制性，这种限制性与MHC基因多态性有关，可能影响ROU的发生及其严重程度。
Albanidou-Farmaki等[10]学者为了解ROU发生的家族聚集性与HLA基因是否存在某种遗传模式，对HLA基因型、等位基因以及单倍体进行多态性分析，结果没有发现ROU发生与个体HLA基因型以及等位基因频率相关，但研究认为ROU的易感性与HLA单倍体构成有关，具体的遗传模式还亟需进一步研究。
3.肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子包括肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)和肿瘤坏死因子-β(tumornecrosisfactor-β,TNF-β)，是引起机体炎性反应和组织损伤的重要介质。Bazrafshani等[11]检测了TNF-a-308、TNF-β-Ncol以及维生素D受体（第8内含子和第9外显子)基因多态性与英国95例轻型ROU患者及其健康对照组的易感性关系，提示均无明显相关性。但是对于TNF-a-308（G/A）的研究，Guimar?es等[7]研究结果则与之不同，他们发现TNF-a-308（G/A）位点基因多态性杂合子基因型AG与ROU的易感性有关，它可使巴西人群ROU(轻型和重型)的患病风险提高3.07倍。这种差异可能与样本以及样本的分组有关，是否存在相关性还有待研究。
4.其他
近年来，对ROU的基因遗传因素的研究，除了上述主要炎症因子基因多态性研究以外，还深入到其他一些可能参与ROU病程的炎症因子以及控制炎症因子的相关蛋白酶，对这些相关编码基因或非编码基因的基因变异进行了研究。2013年，Alkhateeb等学者[12]研究了编码粘附分子的6个位点的SNP，结果发现rs5361等位基因A（P=0.027）、基因型AA（OR=10.9）、基因型AC（OR=9.0）以及单倍体TAA(rs2205849,rs5361,andrs1805193,P=0.03)与ROU的发生相关；研究[13]发现叶酸还原酶MTHFR（Methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因C667T位点突变在ROU患者中显著表达（P=0.002）,还有研究[14]表明ROU的形成与血管紧张素（angiotensin-convertingenzyme,ACE）以及一氧化氮合酶[15]（nitricoxidesynthase,NOS）的基因多态性有关。第四军医大学sun等[16]学者利用DNA测序对中国ROU患者与线粒体DNA变异的相关性进行了研究，发现线粒体单倍群G1和H变异是ROU的易感因素，而D5和R的变异可减少人群ROU的发生，是ROU的保护因素。
5．结束语
ROU的发生和发展是多种因素共同作用的结果已成共识，但基因遗传因素对宿主的影响也不可忽视，对ROU易感基因的研究可以为了解宿主对ROU的防御机制提供线索，对ROU的早期预防、高危人群的特殊口腔卫生指导以及ROU的基因诊断和基因治疗都有重要意义。但ROU易感性是由多基因联合决定的，而目前对ROU易感基因的研究还处于起步阶段，在遗传学上的认识还远远不够，因此还需要进行更深入的研究。
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论文作者:王琲1，彭思瀛1，胡晓潘
论文发表刊物:《医师在线》2018年5月上第9期
论文发表时间:2018/8/17
标签：基因论文; 多态性论文; 白细胞论文; 易感论文; 因素论文; 发生论文; 口腔溃疡论文; 《医师在线》2018年5月上第9期论文;