潍坊青州市人民医院 山东潍坊 262500
【摘 要】肺癌患者81%-93%表达EGFR，45%-70%的患者为过表达和具有EGFR突变特性。EGFR是一种跨膜蛋白质，对表皮生长因子高度亲和，将EGFR信号传入细胞内，通过介导通路，调控肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成、转移及对化疗的抵抗力。针对EGFR及其信号传导通路的靶向治疗有：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；人工合成的EGFR单克隆抗体与EGFR胞外区结合，通过抑制配体与EGFR的结合，来阻断下游酪氨酸激酶信号传导途径，从而抑制细胞周期进程。
【关键词】表皮生长因子；靶点治疗；研究进展
【中图分类号】R605【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2015）-05-385-01
1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
1.1 EGFR-TKIs的作用机制及临床应用
EGFR-TKIs是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抑制剂。EGFR-TKIs通过特异性地与EGFR结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，来阻断酪氨酸残基磷酸化，从而阻断EGFR信号传导通路，达到抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、促进肿瘤细胞凋亡的目的。NSCLC中EGFR的表达与患者的性别、病理类型等有着一定的相关性。研究发现在NSCLC患者中，EGFR阳性表达率在男性、吸烟、鳞癌患者中明显低于女性、不吸烟、腺癌患者。
一项来自国内的关于EGFR-TKIs联合放疗治疗ⅢⅣ期NSCLC的研究，入组26例ⅢⅣ期NSCLC患者，口服EGFR-TKIs，患者的肺部放疗计划根据肿瘤的大小进行个性化设计。研究结果：中位无进展生存期和中位生存期为10.2个月和21.8月。1年、2年、3年生存率分别为57%、45%、30%。主要不良反应包括皮疹、骨髓抑制、食管炎及肺炎，这些副反应都是可耐受的。提示EGFR-TKIs具有放疗增敏作用，延长患者的生存期。目前临床应用较多EGFR-TKIs代表药物为吉非替尼、厄洛替尼。
1.2 EGFR基因突变与疗效
NSCLC EGFR基因突变主要发生在胞内酪氨酸激酶编码区，多存在于ATP结合裂隙附近，该位点正是吉非替尼结合的靶区。其中常见的有两种突变形式，分别为：19号染色体外显子第746-750位密码子的缺失突变，导致EGFR蛋白中氨基酸序列丢失，改变了受体ATP结合囊角度；21号染色体外显子点突变，此突变点紧邻激酶活化中高度保守的模体，两种突变增强了肿瘤对EGFR-TKIs的敏感性。
目前有研究表明EGFR突变与性别、吸烟、肿瘤病例类型有关。张静等应用显微切割技术检测170例NSCLC石蜡包埋肿瘤组织中EGFR基因第18、19、20、21外显子突变，结果提示腺癌患者中EGFR基因突变率高于鳞癌和大细胞癌患者，同时通过比较EGFR基因突变与NSCLC个临床病例特征的关系，表明EGFR基因突变常见于女性、不吸烟、肿瘤≦3cm、肿瘤分化程度较好者。EGFR-TKIs对EGFR基因突变的患者疗效更佳。袁岳宏等对EGFR-TKIs联合同步放疗治疗EFGR突变型Ⅳ期NSCLC的临床观察发现，收入21例初治的EGFR突变型Ⅳ期NSCLC患者，采用三维适形放疗，包括原发灶及转移灶，自放疗第一天起口服吉非替尼250mg/d，直至疾病进展出现不可耐受不良反应。结果提示：21例患者有效率和疾病控制率分别为80.9%和95.2%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.1个月和16.1个月，不良反应较轻，主要表现为皮疹、放射性食管炎、骨髓抑制。研究显示对于初治的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，采用EGFR联合同步放疗治疗，不良反应轻，且不会发生增加间质性肺炎的发生风险和放射性损失。可进一步研究其联合治疗的可行性。
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综上所述，EGFR突变常见于女性、不吸烟、腺癌患者中，因EGFR突变增强了肿瘤对EGFR-TKIs的敏感性，因此女性、不吸烟、肺腺癌患者对EGFR-TKIs疗效佳；同时EGFR-TKIs联合放疗，具有放疗增敏作用，且不良反应轻。
1.3 EGFR-TKIs耐药机制
临床治疗中，部分患者对EGFR-TKIs不敏感，或开始对此类药物敏感，但是经过10个月-14个月后的中位无疾病进展生存期后，最终产生耐药。因此将EGFR-TKIs耐药分为原发性耐药和获得性耐药。EGFR-TKIs原发性耐药机制：K-ras是EGFR信号通路下游的关键调节因子。K-ras基因突变主要发生于第12、13位密码子，突变导致编码的氨基酸改变，从而持续性激活EGFR非依赖信号通路，导致肿瘤细胞增殖、转移等。Tam等研究提示EGFR突变发生在腺癌及非吸烟者居多，K-ras基因突变在肺腺癌中比例少，且于吸烟有很强关联性（P=0.003），说明K-ras基因和EGFR突变很少出现在同一类型肿瘤中。因此，对于K-ras基因突变的NSCLC患者，本身较少出现EGFR突变，对EGFR-TKIs敏感性较EGFR突变患者低，且K-ras基因突变激活非EGFR依赖通路，介导肿瘤增殖、转移，进而导致对EGFR-TKIs的原发性耐药。EGFR-TKIs获得性耐药：患者在治疗初期效果较好，但进过一段时间的治疗后，对药物的反应性降低，最终出现肿瘤复发或者转移的情况。Kobayashi等在2005年在NEnglJMed杂志上提出EGFR二次突变是引起EGFR-TKIs获得性耐药的机制，研究发现EGFR基因发生第二次突变，即20外显子790位上密码子发生错义突变。T790M突变主要引起ATP结合位点构象改变，增强EGFR与ATP的亲和力，干扰TKI与EGFR结合的理化特性，从而使TKI失去抑制EGFR的能力，使NCSLC患者对EGFR-TKIs产生获得性耐药。目前EGFR-TKIs获得性耐药后的治疗无标准化方案，其耐药后治疗研究仍在进行中，可考虑多靶点药物治疗。
2.EGFR单克隆抗体
代表药物有西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗，在NCSLC患者中应用较多的是西妥昔单抗（IMC-C225）。IMC-C225能与EGFR的胞外配体结合域结合，阻断表皮生长因子（EGF）、转化生长因子与EGFR结合，从而抑制肿瘤细胞的增生。
2.1 EGFR单克隆抗体联合化疗
FLEX试验纳入EGFR阳性NSCLC患者1125例，随机分为化疗联合IMC-C225组（n=557）和单纯化疗组（n=568），采用IMC-C225联合顺铂+长春瑞滨化疗（NP方案）对比单纯化疗NP方案疗效，结果提示：IMC-C225联合NP方案化疗组及单纯化疗组中位中位生存期分别为11.3个月、10.1个月（P=0.044），IMC-C225相关性不良反应为痤疮样皮疹。研究表明IMC-C225联合顺铂+长春瑞滨化疗可延长患者生存时间。
2.2 EGFR单克隆抗体联合放疗
IMC-C22联合放疗及化疗治疗Ⅲ期NSCLC正在进一步研究中。NEAR研究评估调强放疗与IMC-C225联合治疗Ⅲ期NSCLC的疗效和毒性。30例患者（平均年龄71岁），有效率、中位局控率、原创转移发生率分别为66.0%、20.5%、10.9%，无进展生存时间和中位生存时间分别为8.5个月、19.5个月。1年、2年生存率分别问66.7%和34.9%。作者评价IMC-C225联合放疗，治疗耐受性良好，只有轻微毒性，对合并有多种并发症的老年患者治疗是安全可行的。李子明等通过设立吉非替尼和西妥昔单抗各浓度单药组以及两药联合组进行干预，研究观察了吉非替尼和西妥昔单抗联合用药对人非小细胞肺癌细胞株的作用。研究结果显示，以上两种药物可以诱导人腺癌细胞凋亡，呈剂量依赖效应，两药联合产生协同作用，疗效高于单药。EGFR分子靶向药物联合应用效应高于单药疗效，为肺癌靶向治疗提供了新的策略，值得临床进一步研究。
参考文献：
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[3]李媛.非小细胞肺癌分子靶向治疗中EGFR-TKI的耐药机制研究进展[J].中国肺癌杂志，2012，15（2）：106-111.
论文作者:秦静静,金世娟
论文发表刊物:《世界复合医学》2015年第5期供稿
论文发表时间:2015/6/29
标签：突变论文; 患者论文; 酪氨酸论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 肺癌论文; 腺癌论文; 《世界复合医学》2015年第5期供稿论文;