[ 通信作者：王同显，Email: wangmax@163.com]1.青岛市海慈医疗集团，2.青岛市中心血站山东青岛 266034
摘要：遗传性血管性水肿是一种少见常染色体显性遗传性疾病，以反复性自限性组织水肿为特点。2010年以来，HAE的治疗和管理发生了重大转变，本文对这方面做一综述。
关键词：遗传性血管性水肿；C1酯酶抑制剂；治疗；预防；管理
遗传性血管性水肿(HAE)是一种常染色体显性遗传性疾病，以反复发作性自限性组织水肿为特征，发病率约为1/50 000[1]，系补体C1酯酶抑制剂(C1-INH)缺乏或功能异常导致血浆缓激肽水平升高，发生血管通透性增高，组织水肿所致(见图1)，HAE的治疗与管理通常分为急性发作治疗和预防性治疗，后者又有长期预防(LTP)和短期预防(STP，或称事先预防)，传统治疗药物有雄性激素、抗纤溶药物和新鲜冰冻血浆(FFP)等。
1 急性发作治疗
所有HAE患者的急性发作均应及时治疗以防发生喉头水肿，一旦发生应立即气管切开维持气道通畅。急性发作治疗的药物有C1-INH类药物、艾卡拉肽和艾替班特，雄性激素和抗纤溶药物一般不用于发作期治疗，抗组织胺类药物和糖皮质激素对HAE无效[2]。
1.1 C1-INH浓缩剂 目前有2类，1类为血浆衍生物(pdC1-INH)，另1类为基因工程制剂(rhC1-INH)。
1.1.1 pdC1-INH 目前有3种，商品名分别为Berinert、Cetor和Cinryze，均获欧洲药品管理局(EMA)批准，美国食品药品管理局(FDA)批准的只有Berinert。1U pdC1-INH相当于1ml健康人血浆C1-INH含量(270mg/L)。Berinert可用于成人和儿童，剂量为20U/kg；后两者用于12岁以上患者，剂量为1000U，均为缓慢静脉注射。三者疗效和副作用相似，常见副作用有头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和肌肉痉挛，多数患者均能很好耐受，无传播血源性感染和血栓形成的报道。
1.1.2 rhC1-INH EMA批准的商品名为Ruconest，FDA批准的商品名为Rhucin，1U rhC1-INH与1U pdC1-INH含量相同。无传播血源性感染的风险，但使用前需检测患者是否存在抗兔过敏原的IgE抗体，并每年或使用10次重复检测，如阳性则不能使用。rhC1-INH剂量为50U/kg，缓慢静脉注射。最常见副作用为头痛。
1.2 激肽释放酶抑制剂 艾卡拉肽(Ecallantide，商品名Kalbitor)，FDA批准用于治疗外周、腹部和喉部急性发作，用法30mg皮下注射，因过敏风险不得家中自我注射。常见副作用有头痛、恶心、腹泻、发热、注射部位局部反应，已报道的过敏反应约为3.0%。
1.3 缓激肽受体拮抗剂 艾替班特(Icatibant，商品名Firazyr) 2011年FDA批准用于18岁以上急性发作，用法为30mg皮下注射，如治疗反应不理想或症状反复，可在6h后再次注射，24h内不超过3次，可自行注射。最常见副作用是一过性注射局部反应，如红肿、烧灼感等。
1.4 FFP FFP含有C1-INH，可中止多数HAE发作，但偶有症状恶化者，因为血浆含有能够消耗已有C1-INH的基质蛋白从而加重血管性水肿。尚未见到FFP疗效的对照和比较研究。虽然FFP具有传播血源性病原体和输血相关急性肺损伤的风险，但在全球许多地区因无前述药物，FFP仍是治疗HAE发作的唯一方法。用法为首次输注2U，2~4h重复使用，直至症状缓解。目前多使用病毒灭活血浆。
2 预防性治疗
虽然目前有多种方法能够有效中止HAE急性发作，但急性发作严重影响患者生活质量，干扰正常工作和就学，给患者、医疗机构和社会造成严重经济负担，重者还可能危及生命，因此有必要进行预防性治疗。
2.1 LTP LTP旨在防止或减少复发，一般认为经适当治疗每年仍发生急性发作12次以上或累计24d以上应进行LTP，但现有LTP方案并不能确切防止上呼吸道水肿的发生。LTP方案的制定应充分考虑患者的病情严重程度、发作频度、期望要求、用药顺应性和耐受性、副作用及可能对生活质量的影响。现有指南和共识推荐小剂量雄性激素和C1-INH作为LTP方案，曾有用抗纤溶药物进行LTP的，但对照研究表明效果不佳[2]。艾卡拉肽、艾替班特和rhC1-INH半衰期过短，不适于LTP。有1点需要注意，LTP期间也可能突发急性发作，应做好急性发作治疗的充分准备。
FDA和EMA批准的用于LTP的pdC1-INH为Cinryze，剂量为1000U/次，1周2次。Zuraw等设计了1项交叉实验，22名HAE患者在为期24周的时间内，实验组每周注射2次Cinryze (1000 U/次)，安慰剂组注射生理盐水。结果实验组每12周发作次数(6.26)明显低于安慰剂组（12.73，P<0.001)，实验组的发作严重程度和持续时间、需要急救治疗次数也明显低于对照组。
2.2 STP 外科手术等侵袭性操作是公认的HAE发作诱因，通常发生在术后4~30h，牙科手术风险最高，因为手术部位靠近上呼吸道。虽然STP可能对患者有益，但目前还缺乏随机对照研究证据。STP取决于患者的既往发作史和手术相关风险，一般认为既往发作频繁或类似操作曾引发急性发作、牙科或其他口腔内手术、曾有急性发作气管插管史、损伤较大的手术等应进行STP[3]。
3 儿童HAE
HAE症状可发生于任何年龄，但发作通常始于学龄期或青春期，最常见症状是皮下水肿，上呼吸道水肿少见。Berinert是EMA和FDA(12岁以上)批准用于儿童急性发作治疗的唯一C1-INH制剂[3]，剂量20U/kg；Cinryze在某些国家获准用于骨骺闭合的青少年。pdC1-INH缺乏时可用病毒灭活血浆，剂量10ml/kg。rhC1-INH、艾卡拉肽和艾替班特至今未获准用于儿童。STP首选pdC1-INH，该药短缺时可用雄激素短期预防。多数儿童不需LTP，LTP也是首选pdC1-INH，青春期前儿童不推荐使用雄激素长期预防[3]。
4 妊娠期和哺乳期HAE
妊娠期激素水平变化可能影响HAE的表现，干扰其诊断和治疗，妊娠HAE患者应由HAE专家密切监控和严格管理。分娩本身极少诱发急性发作，哺乳可能增加面部和腹部症状发作。pdC1-INH是妊娠和哺乳妇女的首选药物，pdC1-INH缺乏时可用病毒灭活血浆，迄今尚无rhC1-INH、艾卡拉肽和艾替班特用于妊娠和哺乳妇女的经验和报道。在绒毛膜活检、羊膜腔穿刺术和手术引产前最好进行STP，也应备好pdC1-INH以防急性发作。经阴平产通常不需STP，但应备好pdC1-INH以备急用。如果妊娠晚期HAE频发、既往曾发生外阴水肿、需要产钳或胎头吸引助产、气管插管等，产程开始和分娩前应注射pdC1-INH，剖腹产时也应进行STP，并尽量避免(气管插管)全麻。妊娠期如需LTP则用pdC1-INH，雄性激素因能通过胎盘应视为相对禁忌。
5患者管理与家庭治疗
卫生行政部门和医疗机构有责任和义务对HAE患者进行必要的知识教育，HAE患者必须牢记，该病的发作是不可预测的，有时可能是致命的，由于HAE患者病情差异甚大，治疗和预防的要求也不同，患者应与医生共同制定适合自己的个体化治疗计划，重点包括预防措施、家庭自我注射和管理及急性发作的治疗计划，患者应随身携带急性发作治疗药物和HAE识别卡，并注明药物的用法。
HAE患者一旦确诊均应考虑家庭治疗和自我注射，获批可自我注射的药物有C1-INH和艾替班特，美国允许医护人员在家庭为患者注射艾卡拉肽。患者及其看护人必须经过严格培训。HAE患者居家、旅行、工作、就学等必须随身携带可自我注射的药物，8岁以上儿童应在看护人掌握家庭注射的基础上鼓励其自我注射，妊娠或哺乳妇女也可自我注射。上呼吸道发作的患者在自我注射的同时应尽量到就近医疗机构就诊。
参考文献
[1] Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians[J]. Arch Intern Med, 2001, 161(20):2417-2429.
[2] Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group[J]. Allergy, 2012, 67(2):147-157.
[3] Craig T, Aygoren-Pursun E, Bork K, et al. WAO guideline for the management of hereditary angioedema[J]. World Allergy Organ J, 2012, 5(12):182-199.
[4] Lang DM, Aberer W, Bernstein JA, et al. International consensus on hereditary and acquired angioedema[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012, 109(6):395-402.
图1 HAE发病及治疗机理(虚线箭头表示抑制或拮抗效应)
论文作者:张鲁平,,王同显
论文发表刊物:《解放军预防医学杂志》2015年第5期供稿
论文发表时间:2015/11/25
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