徐凌[1]2003年在《吸烟导致慢性阻塞性肺疾病发病机理的探讨及药物防治作用的观察》文中研究表明【背景】 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是引起人类死亡的主要原因之一。在北美，COPD位于死因的第4位；在欧洲，COPD与哮喘、肺炎一起位居死因的第3位；在我国，其发病率占15岁以上人群的3.17％。据统计，我国每年约有1，000，000人死于COPD，因COPD而致残的人数约在5，000，000～10，000，000。然而，关于COPD的治疗却进展缓慢，几十年来缺乏新的治疗措施，原因在于对其确切发病机制还了解不足。因此认识COPD的发病机制是寻找有效治疗措施，改善人类健康水平的关键。 COPD与哮喘均属于慢性气道炎症性疾病。作为一种抗炎药，糖皮质激素已成功的用于哮喘的治疗，但其对COPD的疗效仍有争议。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种含半胱氨酸的化合物，最初是被作为一种黏液溶解剂应用于临床，但以后的研究显示其具有抗氧化和细胞保护功能。临床研究显示NAC能降低COPD病人的恶化率，但其确切作用机制尚未阐明，NAC对肺组织结构及肺功能的影响亦报道不多。 【目的】 1、制作吸烟致大鼠COPD模型。 2、观察吸烟致大鼠COPD模型中Th1／Tc1细胞因子IFN-γ及Th2／Tc2细胞因子IL-4的变化。 3、观察吸烟致大鼠COPD模型中MMP-9、MMP-12、TIMP-1的变化。 4、探讨糖皮质激素对COPD的治疗作用及可能机制。 5、探讨NAC对COPD的治疗作用及可能机制。 【方法】 1、Ⅱ级雄性Wistar大鼠，体重124±7g，分为四组，每组10只：吸烟组(S)：放入自制的烟箱中，每次燃烧10支大前门牌香烟，共3个小时，每天燃烧两次，每周5天，连续3.5个月。糖皮质激素治疗组(C)：吸入香烟烟雾3.5个月，从第2.5个月开始雾化吸入布地奈德4ml(0.5mg／ml)，每天1次，每次约需30分钟吸完。NAC治疗组(A)：吸入香烟烟雾3.5个月，从第2.5个月开始以NAC灌胃，800mg／kg体重，每天一次。正常对照组(N)：在正常呼吸空气的条件
阮英茆, 孙仁宇, 蔡伯蔷, 熊密, 朱明娟[2]2001年在《慢性阻塞性肺疾病和缺氧性肺动脉高压的发病机理及药物防治研究》文中研究表明目的研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)和缺氧性肺动脉高压的发病机理及中药814、肺舒灵的防治作用。方法建立弹性酶、吸烟、细菌感染、缺氧及脂多糖诱发COPD、肺动脉高压鼠模型及体外肺泡巨噬细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞培养,利用形态定量病理学、电镜、病理生理、免疫组化及分子生物学技术检测。结果 1、814、肺舒灵对COPD造成的气道、肺、肺小动脉的病理性结构改建有抑制(减轻)作用,降低肺动脉高压。2、814、肺舒灵能保护肺血管内皮细胞;抑制肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子TNF-α的产生和一氧化氮合酶NOS的异常表达;促进肺泡巨噬细胞发生凋亡。3、通过培养细胞的免疫组化,West-ern,Northern杂交检测,提示814可拮抗TNF-α对肺表面活性物质A、B、mRAN表达的抑制,并证明表面活性物质的基因表达变化与肺气肿病变的发生发展相关。提示内源性表面活性物质系统的改善有助于肺气肿的减轻。4.COPD及肺动脉高压肺组织中基质金属蛋白酶MMP-9、MMP-12 mRNA表达增强,肺舒灵有抑制MMP表达增强,防治COPD的作用。结论 814、肺舒灵对动物实验性COPD、缺氧性肺动脉高压有明显防治作用。其主要作用机理可能是保护肺血管内皮细胞,抑制肺泡巨噬细胞TNF-α的产生和iNOS的表达,减少炎症因子,从而起到防治COPD的作用。
张旭晨[3]1999年在《地鼠实验性肺气肿、肺动脉高压某些发病机理探讨及中药肺舒灵防治作用的观察》文中认为慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)系指以阻塞性通气功能障碍为特征的一组危害较大的慢性呼吸系统疾病，主要包括慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿等，若不及时合理防治，可继发肺动脉高压、慢性肺源性心脏病。关于其发病机理目前仍不完全清楚，多数研究认为，肺内蛋白酶／抗蛋白酶系统失衡、肺及气道内炎症等是COPD发生、发展的主要因素。迄今为止国内外尚未找到防治COPD的理想药物。因此，积极研究COPD的发病机制，寻找防治COPD的理想药物具有重要的意义。 本研究选用雄性叙利亚金黄地鼠，随机分为以下13组：(1)对照组(C)9只，气管内一次性滴注生理盐水后常规饲养；(2)常压缺氧模型组(H)5只；(3)肺气肿模型组(E)5只；(4)肺气肿+肺动脉高压模型组(EH)9只；(5)中药肺舒灵预防组(P)9只；(6)常压缺氧1月自然恢复组(HR1)5只：(7)肺气肿1月自然恢复组(ER1)5只；(8)肺气肿+肺动脉高压模型1月自然恢复组(EHR1)10只；(9)中药肺舒灵治疗1月组(T1)10只；(10)常压缺氧3月自然恢复组(HR3)5只；(11)肺气肿3月自然恢复组(ERG)6只；(12)肺气肿+肺动脉高压模型3月自然恢复组(EHR3)9只；(13)中药肺舒灵治疗3月组(T3)10只。在分别制作缺氧性肺动脉高压、肺气肿及肺气肿+缺氧性肺动脉高压模型，并在体外培养地鼠肺泡巨噬细胞的基础上，探讨了实验性肺气肿、肺动脉高压的某些发病机制，观察了中药复方肺舒灵对实验性肺气肿、肺动脉高压的防治效果，并探讨了肺舒灵防治作用的可能途径。 主要实验结果为： 1．动物模型的制作及肺舒灵防治作用的功能-形态学及超微结构观察：在气管内注入弹性蛋白酶及常压逐步缺氧诱发的肺气肿+缺氧性肺动脉高压模型中，其平均肺动脉压(MPAP)、平均右心室收缩压(RVSP)、右心室肥大指数(RVHI)、
朱慧志[4]2005年在《补肺通络方对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠气道细胞外基质重塑的影响》文中提出目的:针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)气道细胞外基质(ECM)代谢失衡状况,探讨补肺通络方(黄芪、补骨脂、当归等)对COPD 模型大鼠气道ECM 重塑的影响。 方法:采用烟熏加气管内注入脂多糖法建立大鼠COPD模型,从整体状况 (如体重、温水游泳时间、呼吸频率等)、肺功能及肺组织形态学等方面观察补肺通络方对 COPD 大鼠的保护作用;运用放射免疫法和Masson染色检测HA、LN和胶原在血清和BALF 中的含量,运用放射免疫、免疫组化及 RT-PCR 等方法检测 IL-8、TNF-α 在血清和 BALF 中的含量,以及TGF-β1、MMP-9、MMP-2、TIMP-1 蛋白和(或) mRNA 在肺组织中的表达。 结果:1. 补肺通络方可使 COPD 大鼠整体状况、肺功能及肺组织病理损害得到改善,作用强度优于或类似于固本咳喘片,以高、中剂量较佳。2. 补肺通络方可不同程度地降低COPD大鼠血清及 BALF 中 HA、LN 水平,减少肺组织中胶原纤维的含量,作用强度优于固本咳喘片,以中剂量为佳。3. 补肺通络方可降低COPD 大鼠血清及BALF中IL-8、TNF-α 含量,抑制COPD大鼠肺组织TGFβ1、MMP-9 的蛋白和mRNA 表达,并可抑制MMP-2 和 TIMP-1的mRNA 表达,作用强度优于或类似于固本咳喘片,以中剂量或中、低剂量较佳。 结论:补肺通络方对COPD 大鼠的气道ECM 重塑具有一定的影响,其机制可能与其下调抑制纤维化促进因子,调整蛋白酶平衡有关,同时也可能与其协调 ECM 成分,降低炎性细胞因子有关。
韩晓男[5]2000年在《实验性肺气肿、肺动脉高压发病机理及中药814防治的进一步研究》文中研究指明慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是以慢性进行性的气道阻塞为特征的一组肺部疾病的总称，主要包括慢性支气管炎和肺气肿等。COPD病因学以及防治研究有许多进展，但仍有很多机理不清楚，而且无理想防治措施。迄今，大多数研究认为肺内蛋白酶失衡、感染和烟雾引起的气道炎症、肺内免疫反应异常以及氧自由基增多等因素是诱发、维持肺基质损伤，促进COPD发生和发展的重要环节。此外，近些年研究发现，肺表面活性物质及其组分在维持气道稳定性、调节肺内免疫和炎症反应中有重要的作用，内源性表面活性物质的功能和合成分泌障碍参与了COPD的发生，因此改善和恢复肺内表面活性物质的功能有助于COPD患者症状的缓解，提高治疗效果。 中药814是近几年医科院血研所从活血化瘀中草药中研制的一种新药，前期研究表明具有明显的抗缺氧、降低肺动脉高压、改善心肺循环、抗炎、抑菌以及增强细胞免疫等功能，但尚未用于防治肺气肿。本研究通过建立肺气肿、肺动脉高压地鼠混合模型，观察814对肺动脉压、肺组织结构、血清NO、肺间质(胶原、纤维粘连蛋白等)以及肺表面活性物质(磷脂和相关蛋白)的影响，进一步探讨814对肺气肿、肺动脉高压的防治效果和可能的作用机制；同时探讨内源性表面活性物质在肺气肿发病中的作用。另外，通过体外培养肺泡巨噬细胞、L929细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞，观察814在肺泡巨噬细胞释放某些炎症因子和凋亡诱导中的作用，以及对肺泡Ⅱ型上皮细胞表面活性物质基因表达的影响，以探讨814防治肺气肿、肺动脉高压可能的作用环节。本研究主要包括以下五方面的实验工作： 1．金黄地鼠肺气肿+肺动脉高压模型的建立以及中药814的防治观察：采用气道一次性注入弹性蛋白酶，一月后常压缺氧15天[(10±1)％]，建立肺气肿、肺
陈颖[6]2003年在《血红素氧合酶-1在大鼠哮喘和肺动脉高压发病中的作用及中药814干预的探讨》文中认为支气管哮喘是全球常见的疾病之一，在过去的二十年中，哮喘发病率上升的趋势引起了世界各国的广泛关注。随着分子病理学和免疫学的进展，人们已经认识到哮喘的本质是气道炎症，但其发病机理十分复杂，迄今仍不能完全阐明哮喘发生的机制以及近年哮喘患者增多的原因。近年来一些报道证明氧化应激在哮喘的发病中起重要作用。血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)被产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)的多种因素诱导，肺泡巨噬细胞(AMs)是肺内表达HO-1的主要细胞。尽管有报道HO-1在过敏性炎症中起作用，但对HO-1的确切作用仍研究很少。本研究旨在通过建立大鼠哮喘及缺氧性肺动脉高压模型，观察HO-1基因表达和蛋白活性改变与哮喘和肺动脉高压肺组织病理变化的关系；并通过体外培养AMs，应用HO-1的激动剂和抑制剂，观察其对TNF-α分泌和淋巴细胞(LC)增殖的影响，以探讨HO-1在哮喘和肺动脉高压发病中的作用机理。 糖皮质激素治疗哮喘虽有效，但仍存在不少问题。中药814是近几年中国医科院血研所从许多活血化瘀的中药中筛选提取的新药。本研究组已报道，814防治弹性蛋白酶引起的地鼠肺气肿和吸烟引起的慢性支气管炎有效，但尚未用于治疗实验性哮喘。本研究观察814对哮喘和肺动脉高压动物及体外培养哮喘大鼠AMs HO-1基因及蛋白表达的影响，以及与TNF-α、LC增殖、eNOS和iNOS的关系，以进一步探讨814治疗哮喘及肺动脉高压的作用机理。本研究主要包括以下四方面： 1．大鼠哮喘模型的建立及中药提取物814的干预作用： 4周龄雄性SD大鼠72只，随机分为正常对照组，模型组，814小、中、大剂量治疗组(分别给予2.5、25、50g生药／kg体重／天)，氨茶碱对照组(35mg／kg体重／天)。腹腔内注射卵清蛋白100mg致敏，2周后雾化吸入1％卵清蛋白激发，20分钟／次，每天一次，持续2周，复制哮喘模型。正常组以生理盐水代替抗原液激发。结果显示：模型组对乙酰胆碱(Ach)的反应性明显高于正常组(P＜0.01)；BALF细胞总数、嗜酸性粒细胞(EO)数和其他各类细胞数及EO百分比、血液
朱雪[7]2017年在《经典方剂干预煤烟相关可吸入颗粒物所致肺损伤机制的研究》文中研究表明目的:①探讨山东中医药大学附属医院2015年全年呼吸科门诊就诊人群的不同年龄层次、就诊时间与PM2.5、PM10、AQI数值之间的相关性。②动物实验建立可吸入颗粒染毒小鼠模型,从病理、炎性细胞因子、氧化应激、免疫功能、气道反应性等方面观察普济消毒饮、血府逐瘀汤、玉屏风散叁种方剂对模型的不同防治作用。方法:将实验小鼠置于专用染毒箱内,以煤炭燃烧产生的烟雾通入染毒箱,使PM2.5浓度维持在700-900ug/m3,建立可吸入颗粒染毒模型。以普济消毒饮、血府逐瘀汤、玉屏风散叁种方剂的水煎液分别对染毒模型通过预防用药(药物灌胃10天后染毒15天)、预防+治疗用药(药物持续灌胃,第11天起染毒15天)、治疗用药(正常饲养10天后药物灌胃加染毒15天)的方式灌胃给药。光镜下观察肺组织病理变化,扫描电镜气管粘膜纤毛变化,计数肺泡灌洗液中尘细胞比例,免疫组化法观察CD68+巨噬细胞数量,血液流变学检测血CD4+和CD8+T细胞比例和二者的比值,ELISA法检测血清IgE、IgG浓度,生化法检测肺组织匀浆中SOD、MDA浓度,ELISA法检测肺组织匀浆中 IL-1β、TNF-α、NF-κ B、TRPV1 浓度,PCR 法检测肺组织 NF-κ B、CD68mRNA的表达水平。结果:临床研究结果显示:女性对雾霾的呼吸道反应更为敏感,门诊患者以50-69岁患者居多,在10、11、12叁个月份门诊人次为高峰期。污染因素在延后2周时对呼吸科门诊发病的影响最为明显,在PM2.5、PM10、AQI叁者中,以PM2.5的浓度对呼吸科门诊就诊患者人次的影响最大,50岁以下门诊就诊患者量与其相关性更大。实验研究显示,叁种方剂功效不同,对可吸入颗粒造成呼吸系统损伤的干预途径也不同:①肺组织病理方面:活血化瘀类药物和益气类药物对肺部病理和气道纤毛的损害以及巨噬细胞吞噬作用的改善优于清热解毒类药物。②氧化应激方面,清热解毒类药物预防使用对机体的抗氧化机制并没有很好的保护作用,单活血化瘀类药物和益气类药物预防使用还是有一定作用的,叁者治疗应用在改善机体因可吸入颗粒造成的氧化应激方面都有一定的作用,而持续药物作用的干预效果最好。③细胞免疫方面,就预防用药来说,血府逐瘀汤和玉屏风散可在一定程度上提高小鼠的细胞免疫功能,且在染毒环境中保持,普济消毒饮预防用药对提高小鼠细胞免疫功能作用不大。单治疗用药来说,血府逐瘀汤的作用要优于另外两种方剂。④体液免疫方面,叁种方剂治疗应用时均可改善模型小鼠的免疫功能。益气固表方剂预防应用可提高机体的体液免疫功能,但在已染毒后的治疗作用中效果不如清热解毒类方剂和活血化瘀类方剂。⑤对炎性细胞因子的作用,清热解毒方剂和活血化瘀方剂对IL-1β的干预作用较好,益气固表方剂对TNF-α的干预作用较好,益气固表方剂和活血化瘀方剂对NF-κ B的干预作用较强。叁种方剂中以活血化瘀药对炎性细胞因子的干预作用与其他两类功效的方剂相比最强。⑥气道反应性方面,叁种方剂都能降低肺组织TRPV1的表达,减轻可吸入颗粒对肺脏理化性质的直接刺激,从而减轻气道高反应性。横向比较,无论预防用药还是治疗用药,都以玉屏风散的作用较为突出,与其他两种方剂相比较作用更强。结论:PM2.5对人群呼吸系统的影响有一定的延时性,可产生慢性损害。中药对人体对抗可吸入颗粒的损害有一定的预防保护作用,功效不同的方剂其干预的途径也不同,因此应用中医药来预防和治疗可吸入颗粒造成的呼吸系统损伤不能单依赖某一功效的方剂,可在不同的阶段精准辨证论治,并长期应用,能让中医药发挥更大的作用。
白晶[8]2002年在《慢性阻塞性肺病气道炎症及药物干预的实验研究》文中研究说明目的：(1)了解慢性阻塞性肺病(COPD)发病机理中气道炎症的特点；(2)研究细胞因子在慢性气道炎症中的作用；(3)探讨红霉素对COPD气道炎症的防治作用及其作用机理。 方法：(1)将动物分成正常组、对照组、COPD组(模型组)、红霉素治疗组、红霉素预防治疗组。应用气管内注入脂多糖+烟熏的方法复制COPD动物模型，红霉素治疗组于制作模型后第14天始用红霉素灌胃治疗，红霉素预防治疗组于制作模型前3天始用红霉素灌胃治疗。(2)处死动物时，收集动物血清及左侧支气管肺泡灌洗液(BALF)，采用酶联免疫吸附法检测各组血清和／或BALF中细胞因子(白介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1)含量。(3)将收集到的BALF进行细胞学计数和分类检查，了解气管腔炎细胞浸润情况及特点。(4)将右肺用福尔马林固定后制备成病理标本，并做HE染色、Masson染色观察支气管和肺组织病理学变化。 结果：(1)COPD组气管、支气管及肺组织有慢性支气管炎、阻塞性肺气肿的特征性病理改变，细支气管中膜肌层厚度／管壁厚度的比值显着高于对照组(P＜0.05)。气道炎症的病理学指标积分高于对照组(P＜0.05)。BALF中有核细胞总数、中性粒细胞的绝对数、单核巨噬细胞的绝对数较对照组显着增加（＜o．05卜血清和／或BALF中IL习、TNFd、MCP1在COPD组中均较对照组有显着性增高瞩＜0．05）；（）经红霉素治疗后，治疗组与预防治疗组气道壁炎症病理学指标积分较治疗前显着降低o幼．05X ＊风F中有核细胞总数较＊＊PD组虽有减少的趋势，但没有显着性差异p＞0．05人 中性粒细胞数及构成比与 COPD组比较有显着性减少厌＜0刀5）红霉素治疗组血清中’－m－J水平显着低于COPD组，血清和B瓜F中MCP1水平显着高于C侧组，预防治疗组血清IL1、血清和BALF中TNF－a水平均显着低于COPD组，而血清和BALF中MCP1水平均显着高于COPD组。 结论：（）COPD气道炎症细胞以中性粒细胞及单核巨噬细胞为主，IL刁、hFJ、MCP刁在COPD气道炎症中起重要作用。Q）红霉素对COPD气道炎症有一定防治作用，其疗效与剂量和疗程相关，其机理与抑制COPD气道炎症中性粒细胞聚集和活化以及抑制ILJ、T地－口释放有关。
参考文献：
[1]. 吸烟导致慢性阻塞性肺疾病发病机理的探讨及药物防治作用的观察[D]. 徐凌. 中国协和医科大学. 2003
[2]. 慢性阻塞性肺疾病和缺氧性肺动脉高压的发病机理及药物防治研究[J]. 阮英茆, 孙仁宇, 蔡伯蔷, 熊密, 朱明娟. 医学研究通讯. 2001
[3]. 地鼠实验性肺气肿、肺动脉高压某些发病机理探讨及中药肺舒灵防治作用的观察[D]. 张旭晨. 中国协和医科大学. 1999
[4]. 补肺通络方对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠气道细胞外基质重塑的影响[D]. 朱慧志. 北京中医药大学. 2005
[5]. 实验性肺气肿、肺动脉高压发病机理及中药814防治的进一步研究[D]. 韩晓男. 中国协和医科大学. 2000
[6]. 血红素氧合酶-1在大鼠哮喘和肺动脉高压发病中的作用及中药814干预的探讨[D]. 陈颖. 中国协和医科大学. 2003
[7]. 经典方剂干预煤烟相关可吸入颗粒物所致肺损伤机制的研究[D]. 朱雪. 山东中医药大学. 2017
[8]. 慢性阻塞性肺病气道炎症及药物干预的实验研究[D]. 白晶. 广西医科大学. 2002
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